Abs.ALT-GIST:伊马替尼/瑞戈非尼交替vs连续使用伊马替尼一线治疗转移性胃肠道间质肿瘤的随机Ⅱ期研究

伊马替尼(IM)是转移性胃肠道间质肿瘤（GIST）的标准一线治疗，但大多数患者都面临迟早复发的问题，并最终死于多灶转移。瑞戈非尼是一种多靶点的酪氨酸激酶抑制剂，已被证明治疗GIST有效并获美国FDA批准用于GIST的三线治疗。

ALT-GIST研究拟评估一线治疗中交替使用伊马替尼和瑞戈非尼这两种酪氨酸激酶抑制剂的疗效和安全性，明确是否有必要行进一步的研究。主要终点为从随机分组（如患者未开始治疗）或从开始治疗（如患者在第1个周期的伊马替尼治疗时随机）起算9个月前或9个月时按RECIST v1.1评估的肿瘤客观缓解率[ORR；完全缓解（CR）+部分缓解（PR）]。次要终点包括无进展生存（PFS）、治疗3个周期（24周）后的临床获益率[疾病稳定（SD）+PR+CR]、至治疗失败时间、安全性/毒性/耐受性和总生存（OS）。因入组缓慢，导致研究的安全性和疗效终点修改，临床疗效以9个月时的最佳客观肿瘤反应率(OTR)来评估。

ALT-GIST是一项前瞻性、随机、开放标签的Ⅱ期研究，按1∶1随机分组，分层因素包括研究中心、先前是否接受过辅助治疗、21天内是否因疾病转移接受过伊马替尼治疗。方案组成为：交替组连续21~ 25天每天伊马替尼400 mg口服，3~7天洗脱期后，连续21天每天瑞戈非尼160 mg口服，7天洗脱期后重复上述治疗，直至疾病进展；对照组伊马替尼400mg每日口服直至疾病进展。

从2015年2月到2017年12月，包括澳大利亚、亚洲、斯堪的纳维亚和欧洲在内的37个研究中心共入组76例患者 ，其中交替组40例，对照组38例，男性居多(n = 51，67%)。交替组中位年龄58岁(24~81岁)，对照组65岁(35~82岁)。KIT突变63例，PDGFR突变2例，野生型5例。对照组38例患者中，有1例为PDGFR D842V突变对伊马替尼耐药，另1例经病理评估确认转移灶非GIST，因此未纳入分析。交替组相对剂量强度伊马替尼为102%，瑞戈非尼为82%；对照组为93%。

中位随访19.3个月(6.0~40.0个月)。9个月时交替组和对照组的最佳反应相似，分别有1例与0例CR，各有23例PR，分别有15例和13例SD，OTR分别为60% (95% CI, 45%~74%)和64% (95% CI, 48%~78%)（表1）。交替组和对照组12个月的无进展生存(PFS)率也相似，分别为86%和83%（HR=0.91,95% CI 0.23~3.62；P = 0.89；图1）。

表1. 交替组和对照组9个月时的客观肿瘤反应率（OTRR）

图1. 交替组和对照组12个月的PFS率

7例(18%)交替组患者和10例(28%)对照组患者因疾病进展停止治疗。交替组有7例患者(18%)因出现不可接受的毒性而停止治疗，对照组无患者因毒性停用治疗。交替组21例(53%)和对照组14例(39%)患者出现严重不良反应，主要为3级（表2）。

表2. 交替组和对照组的毒性反应结果

ALT-GIST研究第一次分析显示，两组的主要终点OTR和PFS均无显著差异，未出现预期外的安全事件，交替组的毒性反应发生率高于对照组，但在意料之中。目前研究仍在进行中。

TKI抑制剂：我们在不断进步吗？Anthony Paul Conley教授现场点评

现场讨论中（左三为Desmond Yip教授，右三为Anthony Paul Conley教授）

来自MD Anderson癌症中心的Anthony Paul Conley教授对这一研究进行现场点评。该研究采用交替给药的模式，即在晚期GIST一线治疗上，交替使用伊马替尼和瑞戈非尼。研究假设持续性给药容易导致肿瘤细胞出现二次突变，进而对治疗耐药；而设定一个无TKI期，不仅可以让肿瘤退缩，同时使患者对治疗更为敏感。基于这一研究假设，设计了这一Ⅱ期研究，患者1:1随机分配接受连续使用伊马替尼治疗（A组）或交替使用伊马替尼和瑞戈非尼（B组）。研究最初计划招募240例患者，主要终点为24个月的PFS率，在研究过程中修改了终点，以9个月的肿瘤最佳反应率(OTR)作为终点。最终共入组78例患者，其中交替治疗组和连续用药组分别为40例和38例，可评价疗效人群分别为40例和36例。疗效分析显示，两组9个月的OTR并没有显著差异，PFS也没有显著差异。安全性分析发现，未观察到新的或不可预期的毒性，与预期一致，交替治疗组毒性增加。期待这一研究后续更新的结果报道。目前对于GIST治疗，以TKI为主要策略，虽然这一研究探索未取得阳性结果，但不断的探索和尝试是值得鼓励的。不积硅步，无以至千里。