免疫检查点抑制剂（ICI）的使用是肿瘤领域的重大突破，在多种晚期不同瘤种都能提高患者的总生存时间（OS）。研究者发现肿瘤细胞通过免疫检查点如CTLA-4或PD-1等诱导免疫耐受，从而导致逃逸活化的肿瘤特异性T淋巴细胞监测，造成肿瘤进展。因而通过抑制特异的免疫检查点来刺激肿瘤免疫反应的策略逐渐形成，这便有了如今的免疫治疗。和既往观察到的化疗及靶向治疗不同，免疫治疗这种新模式有其独特的反应机制，可归纳为持续缓解、假性进展、快速进展与分离性反应四个方面。研究者对既往研究的回顾性分析，为我们对免疫治疗带来新的思考。

由于免疫检查点抑制剂能够恢复有免疫活性的T淋巴细胞浸润，并且激发肿瘤特异性免疫反应，因此肿瘤对免疫治疗持续反应，甚至到停止治疗后。然而，在黑色素瘤患者活检的标本中发现抗性突变，对这种观点提出质疑。尽管持续接受治疗，但这些患者在初始治疗缓解后很长时间出现了延迟进展，是由于治疗压力下抗原谱的偏移或突变，导致干扰素受体信号传递和抗原表达缺失。除此之外，在T淋巴细胞严重耗竭病例中，即使肿瘤抗原持续存在，PD-1通路阻断可能不足以对耗尽的T淋巴细胞进行持久的再激活，于是仅仅获得一个独特的表观遗传特征而不是效应或记忆T淋巴细胞，因此产生微弱的记忆效应。

目前没有标准的持续缓解的定义，在首个ipilimumab治疗黑色素瘤患者长期随访的数据显示，生存曲线在第3年达到平台期，OS率为21%，最长的达10年。在KEYNOTE-006试验中，ipilimumab组的4年的OS率为36%，而nivolumab组的5年OS率为34%，pembrolizumab组的4年OS率为44%。而在未经治疗的晚期非小细胞肺癌（NSCLC），nivolumab治疗5年 OS率只有16%；肾癌患者中，3 年OS率为44%。

最近一项汇集随机Ⅲ期临床试验的meta分析，评价不同类别免疫治疗药物的持续缓解率，作者武断地把持续缓解定义为无进展生存（PFS）超过接受同样药物治疗的全体人群mDFS的3倍。这种方式克服了人群偏倚，特别是在肿瘤类型及治疗线数。但是否这种评价方式与患者OS相关，有待进一步研究。免疫治疗的平均持续缓解比例一般是化疗或靶向治疗的2.3倍(25% vs 11%)。多因素分析发现，持续缓解的比例在一线治疗中会更高。

几项研究试图寻找持续缓解的预测因素，在nivolumab治疗NSCLC患者中，持续缓解（开始治疗后5年仍存活）的比例更常见于现在或既往吸烟 (88% vs 6%)，PD-L1 > 1% （70% vs 30%），至少部分缓解(75% vs 12%)的患者中。然而，PD-L1表达似乎不是可靠的预测指标，因为PD-L1阴性同样也可以出现持续缓解。

在对持续缓解的研究中，有学者又提出了治疗时间的问题。例如，对PD-1/PD-L1抑制剂疗效评价时间较长，根据临床试验设计时间从1年到疾病进展不等。在一些临床试验中，允许这些完全缓解或治疗2年无进展的患者在疾病出现进展时再次应用同样的ICI（即再引入）。很少几项研究报道在治疗中断后疾病进展再引入同样的ICI的有效性，总体少于25%患者对有治疗反应。只有1项研究，随机把NSCLC患者分为nivolumab治疗1年后继续治疗直至进展，或中断nivolumab治疗。PFS风险比0.43，OS有提高的趋势（HR 0.63），表明在治疗1年时中断nivolumab治疗为时过早。

肿瘤体积增大及出现新的病灶一直被RECIST标准定义为疾病进展，一些靶向治疗未能使肿瘤退缩，但却可以延长生存，这种现象在抗血管生成治疗中表现较为明显，肿瘤体积没有改变但可以使肿瘤坏死，如索拉非尼治疗肝癌。

在ipilimumab治疗晚期黑色素瘤患者中发现了一种新的治疗反应模式，这些患者初始治疗后出现疾病进展，随后又出现了客观缓解。这种现象称为假性进展，不超过10%。这种不典型反应模式可能的生物学解释为肿瘤持续生长直到有效的抗肿瘤免疫反应的发生或一过性的免疫细胞的瘤床浸润造成表面上的肿瘤负荷。后者的理论在患者活检的标本中得到证实，表现为急性的炎症反应。基于这些临床观察，这种被RECIST标准定义的疾病进展后继续免疫治疗的可行性被其他大多数临床试验所采纳，并且扩展到其他瘤种，从而允许对有临床获益的患者进行跨线治疗。

在免疫治疗出现新的病灶或病灶进展，另一个特别的现象需要注意，就是免疫介导的肉瘤样反应，既往报道为淋巴结肿大，肺部或其他部位病变，活检显示为无恶性肿瘤细胞的肉芽肿，并且可能发生于免疫治疗的第1次或第2次。

预测假性进展的指标目前尚不清楚，早期检测ctDNA可能有助于鉴别真性进展与假性进展。在一项黑色素瘤患者的研究中，125例患者中，9例出现假性进展，这9例患者基线水平未检测到ctDNA或基线检测到ctDNA但随后下降1/10。ctDNA预测假性进展的敏感度为90%，特异度为100%，实时ctDNA评估可以帮助从真性进展中区分假性进展，但这需要大样本数据证实。

鉴于假性进展非常少见，免疫治疗是否跨线治疗还有争议，必须慎重对待，并谨慎选择适合的患者：①没有经历过严重的毒副作用；②免疫治疗后疾病相关的症状有所改善。

快速进展是首次在免疫治疗的相关回顾性研究中被报道的，临床中观察到这些患者初始免疫治疗后肿瘤似乎增长更快。这种观点被随机临床试验的OS数据证实，表现为生存曲线在第3个月出现交叉，意味着免疫治疗在少部分患者中效果差。这种现象的发生率在4%~29%。

为解释这种现象，数个研究团队比较肿瘤在免疫治疗前及治疗中肿瘤增长的动力学变化。一些研究评价肿瘤最大径之和的变化，然而有些研究评估肿瘤体积的变化，定义“单位时间肿瘤体积或大小的增长采用的阈值在1.2~2”为快速进展。在另一些研究中，从开始治疗到治疗失败小于2个月也被认为是快速进展。Kato 等认为肿瘤增长大于2倍为快速进展的一项指标。

快速进展明显缩短肿瘤患者的生存时间。在头颈部鳞癌患者中，快速进展更常见，主要在于放疗野内的复发。一项研究发现MDM2/MDM4 扩增及EGFR突变有潜在的预测价值，这种结果在其他研究中得到证实。

几乎没有研究能够从生物学上解释这种现象，先天免疫的潜在作用一直被提倡，抗PD-1抗体通过可结晶片段（Fc）与肿瘤相关性巨噬细胞相互作用，产出重新编辑的M2样巨噬细胞，这种细胞抑制机体免疫，促进肿瘤生长，最终诱导肿瘤扩散。

超速进展的观点存在争议，由于上述提到的大多数试验没有对照组，不可能确定肿瘤加速生长是由免疫治疗诱导或与肿瘤的自然病情有关。然而，在NSCLC的一系列研究中，以免疫治疗患者作为对比，评价的化疗患者的肿瘤增长率(TGR)。更多资料表明快速进展的现象更常见于免疫治疗(13.8% vs 5.1%)，但是还不能肯定快速进展是由于肿瘤本身的生物学行为，还是药物治疗效应。

对于任何病例，强烈推荐快速进展患者终止免疫治疗，尤其是当出现临床症状的恶化的情况。几项回顾性研究发现，在NSCLC和头颈部鳞状细胞癌（HNSCC）患者中姑息化疗的总有效率高于历史对照。这些初步研究数据显示化疗是一个有价值的选择，对免疫治疗真性进展的患者不可低估姑息治疗的作用。

分离性反应表现为一些肿瘤生长，而另一些退缩，这种类似于混合治疗反应的模式，也常发生在化疗及靶向治疗中。仅有一项研究发现在抗PD-1/PD-L1治疗NSCLC中，分离性反应发生率为7.5%，这种反应模式预后优于真性进展，但还没有发现相关预测指标。Liniker等报道的15例晚期黑色素瘤患者，在接受抗PD-1治疗同时接受姑息的颅外放疗和/或颅内立体定向放疗，放疗后继续免疫治疗。放疗的30个病灶，总缓解率为45%，这项研究表明在免疫治疗期间局部治疗的可行性。如果可能，对于这部分患者，进展病灶的局部治疗在临床状况良好的患者是否需要实施，需要进一步讨论。