患者男性，76岁，诊断为慢性淋巴细胞白血病（CLL），既往有高血压和冠心病史，接受过3线治疗，7个月前因症状性脾肿大开始接受伊布替尼420mg/d治疗，1个月后CLL症状缓解。2周前因劳力性呼吸困难就诊，心率快、心律不齐，心电图提示房颤，予美托洛尔和华法林控制心率和预防血栓。1天前，该患者出现严重右下腰背痛，腹部扫描示腹膜后大出血。

伊布替尼治疗的房颤发生率为4%～10%，高于普通人群和癌症患者。CLL患者本身房颤发生率较高，但研究显示，伊布替尼治疗患者房颤风险高于对照组，发生率随时间推移下降。

荟萃分析也证实伊布替尼治疗者房颤更常见，治疗前3个月发生率最高，中位发生时间为2.8个月，69%的患者房颤可完全缓解，1%的患者因此而停药。真实世界中，复发或难治性CLL经伊布替尼治疗后房颤发生率8%，初治和复治患者因房颤停药的比例分别为25%和12%，中位停药时间7个月。房颤易发因素包括既往心脏合并症、超声心动图提示左房内径和面积增加。治疗前应与患者讨论伊布替尼发生房颤的风险。

房颤发生机制尚不清楚，但药物脱靶作用使心脏PI3K受抑可能是主要原因。此外，伊布替尼还可导致危及生命的室性心律失常。

66%的患者有轻微出血风险，6%的患者有大出血风险。RESONATE研究中，经伊布替尼和ofatumumab治疗的复发CLL患者的出血率分别为44%和12%，需住院或输血的大出血发生率分别为1%和2%；RESONATE 2研究中，伊布替尼和苯丁酸氮芥组中初治CLL患者的大出血发生率分别为4%和2%。两项研究的荟萃分析显示，伊布替尼低级别出血发生率为35%，对照组12%～15%，大出血风险无明显增加，中位大出血发生时间6个月。

真实世界中，56%的患者发生1～2级出血，19%的患者发生3级及以上出血，高于临床研究中的数据。大出血患者中有70%服用抗血小板药、17%服用抗凝药、13%同时服用这两类药物，这就提示伊布替尼联合上述药物会增加大出血风险。患者在开始伊布替尼治疗前应咨询出血风险，小手术前后3天及大手术前后7天应停用伊布替尼。

伊布替尼出血是靶作用和脱靶作用共同所致，可影响血小板聚集、影响血小板与VonWillebrand因子(简称VWF)黏附、影响胶原介导的血小板聚集，这些均与出血相关，停药和血小板输注可逆转或改善出血。

1.房颤

房颤管理需血液科和心脏科医师协作，兼顾卒中和出血风险。Deborah教授建议，控制心率和/或节律时应注意，地尔硫卓、维拉帕米和胺碘酮是CYP3A4抑制剂，CYP3A4与伊布替尼代谢紧密相关，联合应用可增加伊布替尼血药浓度和毒性。伊布替尼还可抑制P-糖蛋白，导致血清胺碘酮浓度增加，增加毒性。

Deborah教授使用CHA2DS-VASc风险分层工具评估卒中风险。如果评分不小于2，血栓栓塞风险大，建议抗凝治疗并停用伊布替尼。治疗前3个月内无诱因初次发生房颤或明显室性心动过速或任何时间段的反复发作，也要停用伊布替尼。如果CHA2DS2-VASc评分为0～1分，则无需抗凝，但应与患者讨论血栓栓塞风险，并继续使用伊布替尼。既往有房颤或其他心律失常病史并非伊替尼布使用禁忌证。更具特异性的其他BTK抑制剂房颤发生率较低，也是一种治疗选择。

2.抗凝与出血

不推荐同时使用伊布替尼和抗凝剂，以免增加出血风险。Deborah教授不建议伊布替尼和华法林同用；直接凝血酶抑制剂apxaban和rivaroxaban与伊布替尼通过CYP3A相互作用，dabigatran通过P-糖蛋白与伊布替尼相互作用，均增加出血风险，不推荐同用。如需抗凝，且无可替代CLL治疗，建议使用依诺肝素并维持血小板＞50×10⁹/L。对患者行出血风险教育，如发生大出血，建议停用伊布替尼，同时输注血小板至出血停止。

开始美托洛尔治疗，该药与伊布替尼无相互作用。该患者高龄和血管疾病史，CHA2DS2-VASc评分3分，应抗凝预防卒中，强烈不推荐同时使用华法林和伊布替尼。Deborah教授建议停用伊布替尼，改用其他治疗，如venetoclax±利妥昔单抗、idelalisib或duvelisib，上述药物房颤发生率和出血风险较低。对于腹膜后大出血，建议停用伊布替尼，输注血小板抵消伊布替尼对血小板的作用，输注新鲜冷冻血浆及维生素K逆转华法林作用。因患者血栓栓塞风险较高，腹膜后出血稳定后，仍需考虑抗凝治疗。

患者女性，66岁，3年前诊断为 CLL，予以氟达拉滨+环磷酰胺+利妥昔单抗治疗获完全缓解，但反复5次自身免疫性溶血性贫血（AIHA），均需延长泼尼松治疗方可缓解。4个月前，该患者因进行性B症状和淋巴结明显肿大开始伊布替尼420mg/d治疗。1个月前，该患者出现干咳、疲劳、低热和呼吸困难，抗生素治疗无效，3周前胸部X线示双肺斑片状影，CT示双肺斑片状实变、支气管征和多个小空洞。支气管镜检发现烟曲霉菌。

CLL经伊布替尼治疗后感染风险增加，以肺炎最多见。2期临床研究中，85例复发CLL患者中有33%发生上呼吸道感染，12%发生3级及以上肺炎，严重感染多见于治疗初期。RESONATE研究中，70%的复发CLL患者发生感染，其中24%为3级及以上；RESONATE 2研究中，23%的初治CLL患者发生了3级及以上感染。荟萃分析发现，伊布替尼治疗组中，发生3级及以上的肺炎发生率高于对照组，治疗前3个月感染风险最高达41%，感染发生率随时间推移下降。真实世界中，11%患者因感染停用伊布替尼，中位停药时间6个月。总之，伊布替尼治疗后感染较为常见，尤其是治疗早期。

研究发现，伊布替尼治疗时如发生侵袭性真菌感染，烟曲霉菌是最可能的病原体。感染风险因素包括同时使用激素、既往多次癌症相关治疗、糖尿病和肝病。

另一特殊感染是肺孢子虫肺炎（PCP），单中心报告96例经伊布替尼治疗的CLL患者中5例发生PCP，中位感染时间6个月，4例为初治CLL，这表明感染风险与既往治疗导致的免疫抑制无关。然而，伊布替尼治疗其他恶性血液病时，PCP发生率明显减低，这提示感染风险与疾病本身免疫抑制有关。

感染风险增加机制包括：伊布替尼脱靶抑制白介素-2诱导T细胞激酶、自然杀伤细胞抗体依赖的细胞毒作用受抑、巨噬细胞吞噬功能降低。伊布替尼治疗前几个月感染风险较大，因此也有假说认为CLL相关免疫缺陷可能是感染风险增加的原因，持续伊布替尼治疗后细胞和体液免疫重建，因此感染随时间推移降低。动物模型研究发现，易感染烟曲霉菌主要源于巨噬细胞反应受抑。

对于4级感染，应停用伊布替尼至感染不超过3级；对于1～3级感染，建议抗感染同时继续伊布替尼治疗，需注意药物相互作用。伊布替尼与抗真菌药物存在相互作用，如曲霉菌病的最佳治疗包括伏立康唑、泊沙康唑或伊曲康唑，上述药物均是CYP3A4强抑制剂，可显著增加伊布替尼浓度和毒性风险，不推荐与伊布替尼联用，两性霉素B和棘白菌素类药物可与伊布替尼联用，但只能静脉使用且应注意药物本身毒性。CYP3A4强抑制剂类药物如需与伊布替尼联用，伊布替尼应减量并密切监视毒性作用。目前不推荐抗真菌或抗细菌药预防应用，伊布替尼治疗时水痘-带状疱疹感染风险增高，推荐阿昔洛韦或伐昔洛韦预防。

该患者具有多个烟曲霉菌感染风险因素：因AIHA较长时间应用激素、既往免疫抑制和伊布替尼治疗。静脉注射伏立康唑负荷量7天后转为口服200mg，每日2次，静脉注射伏立康唑期间暂停伊布替尼，之后使用伊布替尼140 mg/d重新治疗并密切监控毒性。

患者男性，60岁，新诊断高危CLL[免疫球蛋白重链基因未突变和del(17)(p13.1)]，严重疲劳、贫血、血小板减少，无溶血证据，90%骨髓受累。因是高危分子表型，该患者于3个月前开始接受伊布替尼 420mg/d治疗，出现弥漫性关节疼痛，无法正常工作。

CLL伊布替尼治疗可增加关节痛和肌痛风险。2期研究中，85例复发CLL伊布替尼治疗后关节痛和肌痛为27%和19%，1%为≥3级。RESONATE和RESONATE 2研究中，复发和初治CLL经伊布替尼治疗后关节痛发生率高于对照组（ofatumumab和苯丁酸氮芥），发病率随时间推移降低。4项研究的荟萃分析证实，伊布替尼治疗组关节痛发生率高于对照组。真实世界中，关节痛是停用伊布替尼最常见的原因，42%初治患者停药，中位停药时间5个月。多数关节痛级别较低，亦有严重病例报告，医师需重视这一高频不良事件及予以处理。

关节痛的机制仍不清楚，可能源于伊布替尼的脱靶作用，因为关节痛在另一种特异性可逆的BTK抑制剂中并不常见。

伊布替尼关节痛在治疗早期比较明显，即便不停用伊布替尼，也会随时间推移而缓解。部分病例关节痛发生较晚，对生活质量影响较大。治疗关节痛时，避免使用有抗血小板作用的抗炎药物，以减少出血风险。建议使用对乙酰氨基酚或泼尼松，并继续伊布替尼治疗，使用6个月后关节痛会自行消退。如不能忍受关节痛，建议停用伊布替尼1周直至缓解症状，再次进行伊布替尼治疗时减低剂量（如420mg减至280mg）。另外，转用其他BTK抑制剂可能也会缓解关节痛。

该患伊布替尼治疗早期出现严重关节痛，影响日常生活，推荐5天减量激素治疗，关节痛显著改善2～3周，其后再次出现，停用伊布替尼7天，关节痛再次缓解后以280mg剂量重新治疗，耐受良好，CLL相关症状和全血细胞减少明显改善。如减量后关节痛仍持续存在，可换用acalabrutinib或venetoclax±利妥昔单抗治疗。

伊布替尼最常见不良反应，发生率约50%，超过3级者不足5%，发病率治疗前6个月最高（50%），此后迅速下降（5%，18个月），常为自限性，无需干预或只需饮食调整，中位持续6～20天，发生机制主要是脱靶作用抑制表皮生长因子受体（EGFR）。腹泻患者易发生感染，应检查粪便常见病原体，必要时使用洛哌丁胺治疗。对于罕见3级及以上腹泻，应停药至2级腹泻。建议伊布替尼相同剂量重新治疗，如再次发生3级及以上腹泻，减量重新治疗。

皮疹发生率为27%，多数为低级别。有两种变体：一是不隆起、无瘙痒的瘀点状皮疹，可能与伊布替尼所致血小板功能异常有关；另一种是隆起的梅毒样痒疹，可能与伊布替尼脱靶作用抑制EGFR有关。皮疹通常自限，无需停药或减量，有瘙痒症状者，继续使用伊布替尼同时应用局部激素或口服抗组胺药物。

其他不良反应包括脆甲和毛发结构改变，发生率分别为67%和26%，无需停药或减量，涂抹油脂或补充生物素可减轻脆甲情况。部分患者出现下肢皮肤增厚拉紧，停药即可缓解。其他罕见皮肤毒性也有报道，应根据症状和严重程度处理。

高血压发生率为20%，3级及以上（≥160/110 mmHg）发生率为5%。与多数毒性不同，高血压发病率不因时间推移而改变，发病机制尚不清楚。建议监测血压，发生高血压后可继续伊布替尼治疗，同时降压治疗。

非常罕见但可危及生命，发病机制不清。如患者出现进行性呼吸道症状，建议行影像学评估；如有异常，建议经支气管镜培养鉴别感染类型。如怀疑肺炎，应全身激素治疗直至临床症状和影像学缓解。伊布替尼导致肺炎后，建议永久停药，换用其他治疗。

本文未提及的不良事件，可遵循说明书中的建议：任何3级及以上非血液学毒性、3级及以上中性粒细胞减少伴感染或发热、4级血液学毒性停用伊布替尼，直至毒性恢复至1级或基线。第一次停药后，可相同剂量重新治疗；第二、三次停药后，伊布替尼可降低1个剂量水平；第四次停药后，应考虑替代治疗。

伊布替尼相关毒性治疗需有专业药师指导，以减少药物相互作用。需注意，伊布替尼较长时间停用通常与疾病复发有关，导致无进展生存时间缩短。有数据支持伊布替尼减量应用可获得相似的疗效，但有些理论认为暂停治疗或减量可能会促发耐药。因此, 医师要仔细评估不良反应，并讨论更换其他治疗或继续用药的风险和获益。

伊布替尼治疗CLL非常有效，但不良事件较为常见，超过50%的患者因此停药。本文回顾了一些需特殊关注的副作用：有些无需停药或减量，如关节痛或高血压；有些则需停药，如需华法林抗凝和药物性肺炎时。多数不良事件随时间推移减少，在医师指导下可继续伊布替尼治疗。总之，血液科医师应了解常见伊布替尼不良事件，并在治疗前进行患者教育，不良事件的处理应考虑药物相互作用，继续伊布替尼或改用替代治疗的风险和获益需与患者共同商议。