1970-01-01
在介绍样本量计算之前，首先介绍几个参数的概念。
1. 中位生存时间mOS：即50%的患者死亡时所对应的时间。如果将所有患者生存时间按从小到大排序，中位生存时间即顺序处于中间的患者的生存时间。
2. 入组时间：入组患者很难瞬间完成，尤其对于发病率比较低的肿瘤，因此患者入组往往要经过相对较长的时间。入组时间为第1例患者入组到最后一例患者入组所经历的时间。
3. 随访时间：在最后一例患者入组完成后，还需对所有患者随访一段时间。从最后一例患者入组，到试验截止日期的间隔称为随访时间。注意，这里的随访时间，跟患者的观察时间意义不同。如果一个临床试验入组时间为6个月，随访时间为12个月，那么对于第一例入组的患者，其观察时间为6+12=18个月（尽管该患者可能在试验截止前就已死亡），而对于最后一例入组的患者，其观察时间为12个月，即各个患者观察时间不同。观察时间越长，观察到结局发生的可能性越大。
4. 效果参数：HR，风险比，是两组患者瞬时死亡概率之比，是衡量干预效果最常用的参数。HR可近似计算为：
HR=对照组 mOS / 试验组 mOS
除此之外该类参数还有死亡风险（Hazard Rate），死亡率（Mortality，如5年死亡率），生存率（Proportion Surviving）。这些参数都可以进行相互换算，例如在生存数据满足指数分布假设下，试验组与对照组的
5. I型错误α和II型错误β，与其他样本量计算意义相同，不再赘述。
1. 生存分析的方法
生存分析主要涉及到三种方法：
1) 非参数法：Logrank检验等
2) 半参数法：Cox回归分析
3) 参数法：生存数据服从特定分布如指数分布、weibull分布时采用的分析方法。
非参数检验对数据分布的要求较低，因此结果更加可信，一般肿瘤试验主要结局的分析都要基于非参数检验法。非参数检验法又分Logrank检验，Wilcoxon检验等，区别在于对死亡事件的早晚有不同的权重。Logrank检验对晚期死亡事件权重较大，而Wilcoxon检验等对早期死亡事件权重更大。一般肿瘤治疗药物临床试验会采用Logrank检验法。
非参数法主要用于比较两组生存曲线是否存在差异，回答“是否有效”的问题，但无法衡量效果大小。我们希望能够获得一个指标更直观地测量治疗效果，通常会采用HR，而HR要通过Cox回归才能获得，因此临床试验中也要用到Cox回归计算干预措施的HR，但用Logrank检验的P值作为试验主要结局是否阳性的依据。另外，在次要结局和探索性分析中，往往会采用Cox回归进行分析。
参数法对数据分布的要求较高，它假定数据服从一定的分布，一般不采用。
临床试验中样本量的计算要基于主要结局的分析，因此多基于Logrank法。
2. 干预效果参数的估计方法
样本量计算中对参数的估计主要是对干预效果的估计。临床常用的干预效果参数主要有mOS和t年死亡率（或生存率），因为这两组参数最直观也最容易理解。有了两组的mOS或t年死亡率（生存率）就可以推算出其他所有参数，例如HR。本文以mOS为例介绍估计该参数的几种方法，供读者参考，t年死亡率（生存率）估计方法相同。
一般对照组采用的治疗多为标准疗法或安慰剂，这些治疗方法的mOS数据可以参考其他临床试验的结果，而且可参考的试验数量一般较多，如果没有，可参考试验组mOS的估计方法。
试验组的mOS相对难以估计。因为既然是试验组，通常该治疗方案研究比较少，可直接参考的同类研究更少，如果没有，一般可借助于以下几种间接方法：
1) 参考前期试验数据。在药物研究过程中，一般会有前期小规模试验的数据，可以对其效果进行参考。如果前期试验使用的结局也是OS，可以直接参考，如果是ORR，DCR，PFS等数据，可以对比其他药物的前期试验这些指标的数据，如果表现更好，那么有理由相信OS也会比该药物OS要好。需注意，前期试验的样本量一般较小，另外ORR、DCR、PFS等指标与OS的相关性未必很强，因此不能完全相信前期试验结果。
2) 参考无对照研究。在临床研究中，临床大夫经常会把科里接受过该治疗的患者的治疗情况进行汇总发表。这些研究一般没有对照组，样本量也不够大，甚至很多是回顾性的研究。对于这样的研究，应该尽可能多的找到，比对结果，可以利用Meta分析的方法求得其合并值用于参考。
3) 参考其他干预措施的效果。可以将待研究的干预措施机理与其他干预措施机理进行比较，然后根据其他干预措施既有的大型试验结果反推。例如，国外一新型抗癌药已经上市，其患者mOS为11个月，而待评价的干预措施机理上不太可能优于该新药，因此估计其mOS小于11个月相对是合理的。
4) 由HR反推。有时研究者会发现一些研究仅给出了HR的参考，那么可以依据上文公式反推试验组mOS。
5) 研究者的信心和可用资源。所有的估计都只能给出一个大概的范围，不可能得到精确的结果。但是参考的途径多了，估计的范围会逐渐缩窄。最终估计值的确定，不可避免受到主观猜测（基于临床经验）以及可用资源的影响，这正是临床试验的风险所在，不可回避。
值得注意的是，在找到参考试验的时候，不能轻易将结果拿来使用。要仔细分析该试验的人群、干预方法与自己试验是否有较大差异，以及会产生怎样的差异。例如，ECOG评分是影响肿瘤患者预后的非常重要的因素，ECOG=0的患者比例越大，患者的mOS就会越长，如果自己试验的患者ECOG=0的患者比例可能要多一些，那么mOS就可能会长一些。参考国外试验时，尤其要考虑人种差异和用药方案的差异，例如某些重要基因突变的比例是否和国内患者一样，肿瘤病理亚型以及PD后用药是否一样等。
总之，干预效果的估计通常是非常困难的，它需要研究者具备较高的专业能力和科研水平。
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