李健

教授

北京肿瘤医院消化内科副主任
主任医师 医学博士  硕士生导师
中国医师协会外科分会MDT专委会常委
中国抗癌协会大肠癌专业委员会青委会副主任委员
CSCO青年专家委员会委员
中华医学会肿瘤分会青年委员
中国抗癌协会化疗专业委员会青年委员
《中国结直肠疾病电子杂志》编委
《Annals of Oncology》胃肠道肿瘤中文版编委

李健教授：伊马替尼耐药是现在特别重要的问题，也是很矛盾的问题。因为伊马替尼出现之后给患者带来非常好的生存获益，但随之而来的就是伊马替尼耐药之后怎么办的问题。针对耐药问题经历了十多年的探索，到目前为止已经找到了一些处理办法，但是也有一些不尽如人意的地方。出现耐药首先要区分耐药的形式，也就是耐药的分类。第一种是局灶性进展，即出现局灶性耐药病灶；另一种则是比较广泛的多发耐药病灶的出现，其处理并不相同。对于耐药的患者，最重要的一个处理原则的区分在于手术的干预，对于局灶性进展的患者而言，手术的干预非常重要，但广泛进展的患者主要以药物治疗为主，药物治疗就需要做个体化的处理。

关于个体化的处理，目前大家更愿意根据不同的耐药机制选择不同的后续治疗药物，这是理想化的治疗过程。比如伊马替尼用的药物浓度不够，可能后续处理的办法就是增加药物的剂量，提高药物浓度。或者是发生了继发基因突变，比如发生了继发外显子13突变和继发外显子17突变，后续的药物治疗是不一样的。如果是继发外显子13突变，舒尼替尼可能是比较好的药物；如果发生的是继发外显子17突变，就要考虑可不可以把对于外显子17突变更有效的瑞戈非尼提前一些，因为舒尼替尼对于继发外显子17突变的治疗效果不是很理想，但这是争议性比较大的话题了。

总体来讲，还是要根据不同的耐药机制和耐药情况决定后续的治疗方案，从而给患者提供更个性化的处理办法。

李健教授：这版共识是在2017年制订的，今年已经是2019年，也许再过两年我们又要更新共识，因为共识是随着疾病的发展以及方法、药物和治疗理念的更新而不断更新。2017版是针对2013版的更新，前后经历了4年的时间。在4年的时间里出现了一些理念的变化，非常重要的一点是关于诊断的变化，比如基因分型的问题。在新版指南中明确提出对于野生型的患者，也就是没有检测到突变的患者，建议后续要做一些更细致的分析，包括做琥珀酸脱氢酶B缺失的检测、对BRAF基因进行检测等。在新版共识中也提到了二代测序技术以及液体活检技术，我们怎么看待它在胃肠间质瘤诊断当中的应用等等，在新版共识中都对这些方面给予了明确的推荐意见。

另一个更新在新版共识中，是对一些药物的证据进行了更改，比如二线药物舒尼替尼，原先的证据级别是2A级，后来因为NCCN指南将其改成了1类证据，中国的共识也随之把舒尼替尼二线治疗的地位往前推进。

第三个更新是关于瑞戈非尼。2013版共识制定时，瑞戈非尼在中国还没有上市，2017版制定时已经上市，因此2017版指南中对瑞戈非尼的获益以及常见不良反应的处理进行了较详细的描述。

值得指出的是，2017版共识第一次以英文版的形式发表，因为我们需要跟国外的学者沟通交流。在英文版的共识中，我们引用的文献除了一些国外非常重要的临床研究之外，还引用了大量中国人自己的数据，我觉得这是一个适合我们中国人自己的共识，所以在今后的过程中可能也会更多地采用一些中国人自己做的研究。

               

张信华

教授

副主任医师，博士，硕士研究生导师
中山大学附属第一医院胃肠外科中心
哈佛大学附属Dana-Farber癌中心和Brigham & Women’s Hospital访问学者
中国抗癌协会临床肿瘤协作专业委员会（CSCO）胃肠间质瘤专家委员会委员
国际胃癌协会（International Gastric Cancer Association ）会员
广东省医疗行业协会消化外科分会委员

张信华教授：晚期胃肠间质瘤的治疗主要以靶向治疗为主。胃肠间质瘤的靶向治疗已有超过15年的历史。靶向治疗药物主要是酪氨酸激酶抑制剂，在一线、二线、三线治疗中都有使用，甚至在后线也有几种新药正在做临床试验，有望今后上市，让更多的患者能够使用到不同类型的酪氨酸激酶抑制剂靶向治疗。胃肠间质瘤是一个小病种，对放化疗都不敏感，但是总体来说靶向治疗的效果非常好。所以，以前无法手术的患者的总体预后非常差，但是在靶向治疗出现以后，这部分患者的中位生存期从9～18个月，延长到超过40个月，甚至达到57个月及以上，如果再结合其他的局部治疗，患者的中位生存期有可能进一步延长。现在又有新型的靶向药物陆续上市，特别是BLU-285等针对活化环的或是广谱的TKI抑制剂，随着这些药物的上市，患者的生存获益有望进一步提高。 

张信华教授：复发或转移性间质瘤涵盖了两个方面的概念：一是术后复发，另外一个是转移性胃肠间质瘤。术后复发的胃肠间质瘤包含了术后局部复发以及腹腔的多个部位转移，包括腹膜转移或者肝转移，统称为术后复发/转移性胃肠间质瘤。胃肠间质瘤首诊的时候有80%左右的病例都是局限的单个病灶，有10%～20%的胃肠间质瘤患者在首诊的时候就已经出现了远处器官的转移，包括腹膜或者肝转移。对于首诊就出现了肝脏或者腹膜转移或者术后出现复发转移的这类患者，目前首选的治疗是靶向治疗，因为单纯的手术治疗或者传统的放化疗都不能使患者获益。靶向治疗经历了一、二、三线，后面还有一些新药的临床试验，这些治疗都是我们晚期或者复发转移性胃肠间质瘤治疗的基础，也是最重要的治疗方案。 

张信华教授：胃肠间质瘤靶向药物治疗的发展，始自2002年伊马替尼上市，直到2008年6月才有了第二个靶向药舒尼替尼的上市。近10年后的2017年，瑞戈非尼上市，大部分患者已经经历了前面两线的治疗，现在才刚刚开始接触到三线治疗。总体来说，前十几年胃肠间质瘤靶向治疗的研发偏慢，一方面是因为胃肠间质瘤是一个小病种，另一方面是因为伊马替尼的治疗效果确实很好，有10%左右的患者用单药就可以维持10年以上的肿瘤控制。但是最近几年随着生物技术以及生物信息学的进步，靶向治疗在各个瘤种的研发领域都取得了飞速发展，因此这一两年出现的新型靶向药物比以往十几年都要多，而且初步效果都很好。例如之后很快就要上市的BLU-285，对于既往三个药物都耐药的一些特殊突变类型的胃肠间质瘤有非常好的治疗效果。与其几乎同时出现的另外两个药物对于PDGFR常见基因突变及常见的外显子都有一致效应，目前也都在紧锣密鼓地进行临床前实验及临床研究。这几个药物的同时出现对于广大的患者及胃肠间质瘤专科医生来说都是一个好消息。在有多个药物可选择的时候，我们可以根据患者不同的基因类型，包括肿瘤的生物学行为以及生物信息学给予的信息，进行更加精准的分类，使患者接受更适合的药物治疗。在好的药物治疗的基础上，我们才有可能给予积极的局部治疗，包括手术治疗、肝脏射频消融或介入等治疗，最终都是希望能够延长患者的生存期，让晚期的复发或者转移性胃肠间质瘤患者看到新的希望。