预防移植物抗宿主病（GVHD）而不复发是异基因造血干细胞移植（HCT）的总体目标。该项2期随机研究旨在比较三种预防方案（他克莫司＋霉酚酸酯＋环磷酰胺、他克莫司＋甲氨蝶呤＋硼替佐米、他克莫司＋甲氨蝶呤＋马拉韦罗）与他克莫司＋甲氨蝶呤用于预防造血干细胞移植后移植物抗宿主病的有效性和安全性，以确定最有希望在未来的3期研究中进一步研究的干预措施。

该项前瞻性、多中心2期研究中，年龄18～75岁、接受减低强度预处理HCT的成年患者按照1:1:1被随机分配至他克莫司、霉酚酸酯和移植后环磷酰胺（第3、4天，使用50 mg/kg环磷酰胺；第5天开始使用他克莫司；第5天开始使用霉酚酸酯，15 mg/kg，每天3次，不超过1g，第5～35天）；他克莫司、甲氨蝶呤和硼替佐米（移植后第1、4和7天，静脉注射硼替佐米1.3 mg/m²）；或他克莫司、甲氨蝶呤和马拉韦罗（移植治疗后第3～30天，口服马拉韦罗 300 mg，每天2次）。

图1  研究设计

移植治疗后第1天（15 mg/m²）和第3、6、11天（10 mg/m²）静脉注射甲氨蝶呤；从第3天开始静脉注射他克莫司，剂量为0.05 mg/kg，每天2次（或口服等效物）（移植后环磷酰胺除外，如图所示），目标剂量为5～15 ng/ml。连续应用他克莫司，至少持续至第90天，到第180天逐渐停药。每个研究组分别与非随机前瞻性队列患者（对照组）进行比较，对照组患者符合与该研究的纳入标准，但在不参与试验的中心接受他克莫司和甲氨蝶呤治疗。主要终点（无GVHD、无复发生存率[GRFs]）定义为从移植治疗后至出现3～4级急性GVHD、需要全身免疫抑制的慢性GVHD、疾病复发或死亡的时间。

2014年11月17日至2016年5月18日，来自美国31个中心的273例患者被随机分配至3个研究组：89例接受他克莫司、甲氨蝶呤和硼替佐米；92例接受他克莫司、甲氨蝶呤和马拉韦罗；92例接受他克莫司、霉酚酸酯和移植后环磷酰胺；6例患者被排除在外。2014年8月1日至2016年9月14日期间，224例对照者接受了他克莫司和甲氨蝶呤。除了比干预组更常见的合并症和使用了不同类型的预处理方案之外，对照组总体匹配良好。

与对照组相比，他克莫司、霉酚酸酯和移植后环磷酰胺组的GRFs危险比为0.72（90%CI 0.54～0.94；P=0.044），他克莫司、甲氨蝶呤和硼替佐米组的GRFs危险比为0.98（90%CI 0.76～1.27；P=0.92），他克莫司、甲氨蝶呤和马拉韦罗组的GRFs危险比为1.10（90%CI 0.86～1.41；P=0.49）。238例患者出现3级或4级毒性反应：他克莫司、霉酚酸酯和移植后环磷酰胺组有12例（13%）和67例（73%）分别出现3级和4级毒性反应；他克莫司、甲氨蝶呤和硼替佐米组有10例（11%）和68例（76%）分别出现3级和4级毒性反应；他克莫司、甲氨蝶呤和马拉韦罗分别有18例（20%）和63例（68%）出现3级和4级毒性反应。最常见的毒性反应为血液学毒性（他克莫司、霉酚酸酯和移植后环磷酰胺组77例[84%]，他克莫司、甲氨蝶呤和硼替佐米组73例[82%]，他克莫司、甲氨蝶呤和马拉韦罗组78例[85%]）和心脏毒性（三组分别为43例[47%]，44例[49%]和43例[47%]）。

图2  GVHD预后

表1  所有毒性和感染

他克莫司、霉酚酸酯和移植后环磷酰胺是最有前景的干预措施，GRFs最佳；因此，在第3阶段的随机试验中，该方案将与他克莫司和甲氨蝶呤进行前瞻性比较。