2007年，间变性淋巴瘤激酶（ALK）重排基因首次被鉴定出来，该基因在晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者中的发生率为3%~8%。与ALK融合的伴侣无关，ALK重排都会异常激活酪氨酸激酶活性，因此，针对ALK重排的小分子酪氨酸激酶抑制剂（TKI）是药品开发的重点之一。

克唑替尼是第一代ALK抑制剂，用于治疗ALK重排非小细胞肺癌患者，研究显示，克唑替尼相比于化疗在23%的经治脑转移瘤患者中显示较高的颅内疾病控制率，但颅内进展时间没有明显改善。血脑屏障和获得性耐药限制了克唑替尼的疗效，中枢神经系统是接受克唑替尼治疗的患者最常见的进展部位。第二代ALK抑制剂被开发以克服克唑替尼耐药。色瑞替尼抑制ALK的活性比克唑替尼高20倍，具有更强的中枢神经系统穿透性，同时对最常见的克唑替尼耐药突变也保持了活性，比如ALK L1196M看家基因突变。新一代ALK抑制剂阿来替尼在无进展生存（PFS）、脑转移控制、疗效持续时间方面均显著优于克唑替尼。ALEX研究显示，阿来替尼明显延长基线脑转移患者的PFS，是克唑替尼组的近4倍。

截至2017年2月15日，共入组来自美国13个中心的97例患者（37例入组剂量爬坡试验，60例剂量扩增试验）。中位年龄为56岁，81例（82 %）患者接受了至少一种系统治疗包括化疗或ALK-TKI，58例（60%）患者至少接受过二线以上的治疗，35例（36%）患者基线时有脑转移，14例患者之前未接受任何放疗，10例患者之前接受过立体定向放射外科（SRS），11例患者接受过全脑放射治疗（WBRT）。在剂量爬坡试验队列中，92%的患者是非小细胞肺癌，4例患者是头颈部癌，2例患者为结直肠癌，小细胞肺癌和乳腺癌各1例。

最常见的治疗相关不良事件为皮疹（56%）、恶心（36%）、瘙痒（28%）、呕吐（26%）和疲劳（22%），其中大部分事件为1~2级（表1）。97例患者中22例（23%）出现与治疗相关的3~4级不良事件。

在60例可评估ALK阳性患者中，36例患者产生部分缓解（PR），在接受至少2个周期的治疗后，13例患者达到疾病稳定，疾病控制率（DCR）为81.7%，80%的患者肿瘤缩小。在15例未经ALK-TKI治疗的患者中，12例患者产生部分缓解，1例患者疾病稳定，疾病控制率为86.7%。在29例首次接受ALK-TKI治疗的患者中，20例患者产生部分缓解，8例患者疾病稳定，疾病控制率为96.6%。在先前接受克唑替尼和至少一种第二代ALK-TKI治疗的患者（n=16）中，4例患者产生部分缓解，4例患者疾病稳定，疾病控制为50%。

在14例基线有中枢神经系统靶病变的患者中，2例患者获得完全颅内缓解（均未接受过既往放疗），7例获得颅内部分缓解（5例未接受既往放疗，2例接受过既往WBRT）。此外，4例患者表现为颅内疾病稳定（1例患者未接受过放疗，3例患者曾接受过SRS），颅内疾病控制率为92.9%。大多数患者（78.6%）发生了颅内肿瘤缩小。

ALK阳性可评估患者的中位PFS为9.2个月，在未经ALK-TKI治疗患者中，中位PFS为26.2个月。先前仅接受过克唑替尼治疗的患者的中位PFS为9.0个月。先前接受过克唑替尼和第二代ALK-TKI治疗的患者的中位PFS为1.9个月（图4）。

数据截止时，ALK阳性可评估患者（n=35）的中位缓解持续时间（DOR）为12.8个月。未经ALK-TKI治疗的患者（n=12）的中位DOR为24.4个月，先前仅接受过克唑替尼治疗的患者（n=19）的中位DOR为7.4个月，先前接受过克唑替尼和第二代ALK-TKI治疗的患者（n=4）的中位DOR为4.4个月。

该研究结果显示，恩莎替尼在ALK阳性非小细胞肺癌患者中显示出较高的缓解率和疾病控制率，其中枢神经系统活性也较好，而且安全性可控，耐受性良好，恩莎替尼的III期研究结果值得期待。