1970-01-01
截至目前,共有5款ALK抑制剂在全球获批上市,其中3款在国内上市,均为进口原研药,分别是克唑替尼、色瑞替尼和阿来替尼。Leora Horn教授团队开发恩莎替尼的首个临床研究曾发表在《临床癌症研究》(Clinical Cancer Research)杂志上,III期临床研究eXalts头对头比较恩莎替尼和克唑替尼在晚期未经ALK-TKI治疗非小细胞肺癌中的疗效正在进行中,研究结果值得期待。近日,恩莎替尼的国内上市申请被国家药品监督管理局药品评审中心(NMPA CDE)纳入优先审评资格。恩莎替尼是首个中国联合美国开发的ALK抑制剂,是一种新型、氨基哒嗪类小分子,能有效阻滞ALK,在临床前研究中,其抑制ALK阳性非小细胞肺癌的有效率是克唑替尼的10倍。
关于ALK和ALK-TKI
2007年,间变性淋巴瘤激酶(ALK)重排基因首次被鉴定出来,该基因在晚期非小细胞肺癌(NSCLC)患者中的发生率为3%~8%。与ALK融合的伴侣无关,ALK重排都会异常激活酪氨酸激酶活性,因此,针对ALK重排的小分子酪氨酸激酶抑制剂(TKI)是药品开发的重点之一。
克唑替尼是第一代ALK抑制剂,用于治疗ALK重排非小细胞肺癌患者,研究显示,克唑替尼相比于化疗在23%的经治脑转移瘤患者中显示较高的颅内疾病控制率,但颅内进展时间没有明显改善。血脑屏障和获得性耐药限制了克唑替尼的疗效,中枢神经系统是接受克唑替尼治疗的患者最常见的进展部位。第二代ALK抑制剂被开发以克服克唑替尼耐药。色瑞替尼抑制ALK的活性比克唑替尼高20倍,具有更强的中枢神经系统穿透性,同时对最常见的克唑替尼耐药突变也保持了活性,比如ALK L1196M看家基因突变。新一代ALK抑制剂阿来替尼在无进展生存(PFS)、脑转移控制、疗效持续时间方面均显著优于克唑替尼。ALEX研究显示,阿来替尼明显延长基线脑转移患者的PFS,是克唑替尼组的近4倍。
关于恩莎替尼的首个I/II期临床研究
截至2017年2月15日,共入组来自美国13个中心的97例患者(37例入组剂量爬坡试验,60例剂量扩增试验)。中位年龄为56岁,81例(82 %)患者接受了至少一种系统治疗包括化疗或ALK-TKI,58例(60%)患者至少接受过二线以上的治疗,35例(36%)患者基线时有脑转移,14例患者之前未接受任何放疗,10例患者之前接受过立体定向放射外科(SRS),11例患者接受过全脑放射治疗(WBRT)。在剂量爬坡试验队列中,92%的患者是非小细胞肺癌,4例患者是头颈部癌,2例患者为结直肠癌,小细胞肺癌和乳腺癌各1例。
最常见的治疗相关不良事件为皮疹(56%)、恶心(36%)、瘙痒(28%)、呕吐(26%)和疲劳(22%),其中大部分事件为1~2级(表1)。97例患者中22例(23%)出现与治疗相关的3~4级不良事件。
在60例可评估ALK阳性患者中,36例患者产生部分缓解(PR),在接受至少2个周期的治疗后,13例患者达到疾病稳定,疾病控制率(DCR)为81.7%,80%的患者肿瘤缩小。在15例未经ALK-TKI治疗的患者中,12例患者产生部分缓解,1例患者疾病稳定,疾病控制率为86.7%。在29例首次接受ALK-TKI治疗的患者中,20例患者产生部分缓解,8例患者疾病稳定,疾病控制率为96.6%。在先前接受克唑替尼和至少一种第二代ALK-TKI治疗的患者(n=16)中,4例患者产生部分缓解,4例患者疾病稳定,疾病控制为50%。
在14例基线有中枢神经系统靶病变的患者中,2例患者获得完全颅内缓解(均未接受过既往放疗),7例获得颅内部分缓解(5例未接受既往放疗,2例接受过既往WBRT)。此外,4例患者表现为颅内疾病稳定(1例患者未接受过放疗,3例患者曾接受过SRS),颅内疾病控制率为92.9%。大多数患者(78.6%)发生了颅内肿瘤缩小。
ALK阳性可评估患者的中位PFS为9.2个月,在未经ALK-TKI治疗患者中,中位PFS为26.2个月。先前仅接受过克唑替尼治疗的患者的中位PFS为9.0个月。先前接受过克唑替尼和第二代ALK-TKI治疗的患者的中位PFS为1.9个月(图4)。
数据截止时,ALK阳性可评估患者(n=35)的中位缓解持续时间(DOR)为12.8个月。未经ALK-TKI治疗的患者(n=12)的中位DOR为24.4个月,先前仅接受过克唑替尼治疗的患者(n=19)的中位DOR为7.4个月,先前接受过克唑替尼和第二代ALK-TKI治疗的患者(n=4)的中位DOR为4.4个月。
该研究结果显示,恩莎替尼在ALK阳性非小细胞肺癌患者中显示出较高的缓解率和疾病控制率,其中枢神经系统活性也较好,而且安全性可控,耐受性良好,恩莎替尼的III期研究结果值得期待。
HORN L, INFANTE J R, RECKAMP K L, et al. Ensartinib (X-396) in ALK-positive non-small cell lung cancer:results from a first-in-human phase I/II, multicenter study [J].Clin Cancer Res,2018,24(12):2771-2779. DOI: 10.1158/1078-0432.CCR-17-2398.
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