这是一项在中国开展的独立的、多中心、开放性的Ⅰ期临床研究，在前期的Ⅰa期（爬坡期）临床研究中，GLS-010展现了良好的安全性和耐受性，并初步在中国的晚期实体瘤患者中体现了良好疗效，支持选定240mg固定剂量组每2周给药1次（240mg，q2w）作为后续试验的推荐临床给药剂量。此次壁报发布的Ⅰb期（扩展期）临床试验中进一步探索了多种晚期实体瘤种疗效和生物标记物之间的关系，主要对其中胃肠道肿瘤的部分数据进行了分析汇报。

在壁报展示会场（报告编号#125），来自北京肿瘤医院消化内科的龚继芳主任（沈琳教授课题组）向参会者首次介绍了GLS-010重组全人抗PD-1单抗注射液（GLS-010注射液）Ⅰb期（扩展期）的临床安全性和疗效数据，并分享了临床实践经验，与参会者进行了热烈的讨论。

图1 北京肿瘤医院龚继芳博士（沈琳教授课题组）在ASCO-GI 会场

截至2018年12月6日，共有消化道肿瘤患者24例（其中胃癌10例，食管癌10例，胆管癌4例）接受了GLS-010治疗，23例患者进行了治疗后肿瘤评估，其中7例达到部分缓解（PR）（胃癌2例，食管癌3例，胆管癌2例），2例疾病稳定（SD）（1例食管癌，1例胆管癌）。7例PR患者中，有5例在治疗后首次评估即达到了PR，数据统计截止日，7例PR患者中有5例（胃癌2例，食管癌2例，胆管癌1例）仍处于PR状态，见图2。

图2 受试者接受GLS-010治疗后的缓解持续时间

截至2018年12月6日，中位随访持续时间是7.4个月(范围：2.3～10.4个月)，在21位受试者中观察到治疗相关不良事件(TRAE)，主要包括血红蛋白降低 (n=14), 白细胞计数降低 (n=9) 及丙氨酸转氨酶升高 (n=5)等。TRAE大部分为1级或2级，在3例受试者中观察到3级以上（含3级）的TRAE。总体来说，TRAE与已上市的PD-1产品上观察到的治疗相关不良事件类似。总体安全性数据良好。

考虑到胆管癌患者的组织学和分子生物学特征与胃癌、食管癌患者差异较大，本次壁报仅对胃癌和食管癌患者的疗效和生物标记物之间的联系进行分析和讨论。

20例胃癌食管癌患者（胃癌10例，食管癌10例）中16例标本合格（胃癌6例，食管癌10例），用于分析PD-L1的表达。其中，11例患者检测结果为PD-L1阳性（免疫组化分析）：PD-L1阳性患者中有2例PR（胃癌1例，食管癌1例），1例SD（食管癌），其余8例患者均为PD（疾病进展）。此次数据分析尚未观察到PD-L1表达水平与疗效之间的明显关联。

研究公布了组织样本肿瘤突变负荷（tTMB）和血液cfDNA肿瘤突变负荷（bTMB）分别与GLS-010疗效之间的关系。考虑到插入缺失突变（insertion–deletion mutations, Indels）是一组高免疫原性突变，研究进一步分析了组织和血浆样本的插入缺失突变负荷。

通过对检测合格的16位受试者组织样本tTMB及Indel tTMB的分析，结果提示PR/SD组相较PD组有差异趋势；对检测合格的19位受试者血浆样本bTMB及Indel bTMB的分析，提示PR/SD组相较PD组有差异趋势，见图3。

图3  各组受试者中TMB和Indel TMB水平的差异

按四分位法分层，将受试者分为TMB高组（TMB≥75%）和TMB低组（TMB＜75%），tTMB-high和tTMB-low受试者ORR都是25%，但bTMB-high的受试者在给药后ORR获益明显高于bTMB-low的受试者，ORR分别是80%（bTMB-high）和7.1%（bTMB-low）。对于Indel TMB-high的受试者，无论基于组织或血浆样本分析，ORR获益都显著高于Indel TMB-low的受试者，表现出更好的预测能力，见表1。

 在本研究的现有数据中，tTMB和 bTMB两个生物标记物之间的一致性不高，有可能是肿瘤异质性的影响，也可能有其他因素（如取样时间差、DNA来源（gDNA vs. ctDNA），基因突变频率等）造成tTMB和 bTMB之间的不同，还有待更深入的研究来进一步论证。

表1 TMB/Indel TMB高组别及TMB/Indel TMB低组别受试者（按四分位分层）的疗效分析

北京肿瘤医院的沈琳教授作为GLS-010的Ⅰ期临床试验的主要研究者，有着丰富的胃肠道肿瘤免疫治疗的临床经验，并曾主持多项国内外大型临床研究。沈琳教授认为：胃肠道肿瘤是中国最常见的恶性肿瘤之一，其中胃癌和食管癌一直是威胁我国居民健康的主要死因之一。总体来说，在中国胃肠道肿瘤患者的治疗领域，未满足的医学需求非常迫切。目前，GLS-010重组全人抗PD-1单抗Ⅰ期的临床数据显示出很好的应用前景，药物展现出良好的安全性和耐受性，尤其在胃肠道肿瘤治疗上初步展现出令人期待的疗效，有待在相关适应证中展开进一步深入研究。

综上所述，GLS-010在中国人群中进一步展现出良好的安全性和耐受性，在晚期胃肠道肿瘤患者（胃癌、食管癌、胆管癌）中，GLS-010也显现了良好的疗效。安全性数据和抗肿瘤疗效数据均支持GLS-010进一步开发。对于中国胃肠道肿瘤患者，TMB，包括bTMB，有可能是比较好的预测疗效的标记物，肿瘤的插入缺失突变负荷有可能在预测抗PD-1药物疗效上有一定价值。

誉衡生物首席医学官孟海津博士表示：誉衡生物在胃肠道肿瘤领域刚刚开启初步的研究，目前全人抗PD-1单抗GLS-010注射液安全性和疗效数据都显示良好，患者对GLS-010的应答反应也较高，支持继续深入开发。此次发布的Ⅰb扩展期数据中，也对生物标记物的数据结果进行了初步报道，这是誉衡生物对中国患者生物标记物与胃肠道肿瘤疗效之间的关联分析数据的首次发布。2018年，韩国Jeeyun Lee 与 Won Ki Kang团队发表在Nature Medicine的文章中报道：tTMB可以很好地预测胃癌患者免疫治疗的疗效，其回顾性分析也发现基于ctDNA的bTMB具有同样的预测能力。本次发布的研究数据支持上述文献的结论，也进一步提示了在中国人群中，TMB，包括bTMB，很可能是有效预测胃肠道肿瘤免疫治疗疗效的生物标志物，肿瘤的插入缺失突变负荷有可能在预测抗PD-1药物疗效上有一定价值。这为中国胃癌、食管癌患者的精准治疗，筛选免疫治疗获益人群提供了本土研究数据支持。

GLS-010注射液，是一款在研的全人抗IgG4抗程序性死亡受体-1（PD-1）单克隆抗体。由誉衡药业委托药明生物进行开发，在早期药物发现过程中采用了全球最先进的第二代转基因动物抗体发现平台，产生全人抗体，是一款拥有自主知识产权的创新药。 

GLS-010是誉衡生物在肿瘤免疫治疗领域的第一个进入临床试验的抗体药，从目前临床数据看来，Ⅰa期已经初步展现了良好的耐受性、安全性和一定的抗肿瘤疗效，Ⅰb期胃肠道肿瘤中的数据进一步验证了其良好的抗肿瘤疗效，并将进一步开展生物标记物和疗效之间的研究。GLS-010针对复发/难治性霍奇金淋巴瘤的Ⅱ期临床试验也已经启动，未来将基于中国国情，开展更多适合国人的临床试验，包括肿瘤免疫联合治疗等。在2019年计划递交首个适应证的上市申请。

据Nature权威学术期刊的最新报道，截至2018年，全球有高达2250项免疫临床研究项目正在火热开展中，而绝大多数的联合治疗采用了以PD-1/PD-L1作为基础用药的组合方案，充分展示了在这一领域的研发创新潜力和PD-1/ PD-L1的发展余地。同时，也可以看到，在这样的大环境下，如何更好筛选出从肿瘤免疫治疗药物中获益的患者，也是很多PD-1/ PD-L1研究急需解决的难题。中国民族创新制药公司也在紧跟国际步伐，积极努力开发高质量改良生物药物，同时通过研究中国人群的应答肿瘤免疫反应的生物标记物表达谱，基于国人的用药数据，进一步提高PD-1等肿瘤免疫治疗药物在不同肿瘤适应证人群的反应率，提高患者的生存率，延长其生存时间及提高生活质量，使得更多患者受益。