本指南是对2007年5月发布的同一标题的最终指南的修订。本指南取代了2007年5月同一标题的指南。
  一般而言，FDA的指导文件不构成法律上可执行的责任。相反，指南描述了FDA当局目前对某一主题的看法，除非引用具体的法规或法定要求，否则应仅视为建议。在机构指南中使用“应该”一词意味着建议或推荐某些内容，但不是必需的。

临床试验终点（End Point）服务于不同的研究目的。在传统的肿瘤药物的研发中，早期的临床试验目的是评价安全性以及药物的生物活性，如肿瘤缩小。后期的有效性研究的终点通常评价药物是否能提供临床获益，例如生存期延长或症状改善等。以下部分讨论了疗效的一般监管要求以及它们如何影响癌症药物批准的终点选择。后面的部分更详细地描述了这些终点，并讨论它们是否可以作为各种临床环境中疾病活动或临床获益的衡量标准。

A.有效性的法定和监管要求
新药显示有效性的要求是基于1962年对联邦食品，药品和化妆品法案（FD＆C法案）的修订。该法律要求有效的大量证据，并规定该证据必须来自充分和良好控制的临床研究。同样，“公共卫生服务法”要求生物制品安全，纯净，有效.支持药物批准的临床效益包括重要的临床结果（如生存率提高，症状改善），但也包括对已知替代终点的影响预测临床受益（例如，血压）。

1992年颁布的加速批准条例（21 CFR第314部分，H部分和21 CFR第601部分，E部分）允许使用额外的终点来批准旨在治疗严重或危及生命的疾病的药物或生物制品。通常表现出对可用疗法的改善或提供不存在的疗法。在这种情况下，FDA可以基于对替代终点的影响给予批准，该替代终点可能合理地预测临床获益.这些替代终点不如传统批准的替代终点，如心血管疾病的血压。 FDA还可以基于对临床终点的影响加速批准，该临床终点可以比不可逆的发病率或死亡率更早地测量，该不可逆的发病率或死亡率可合理地预测对不可逆的发病率或死亡率或其他临床益处（即，中间临床终点）的影响。根据加速审批规定批准药物，条件是制造商进行临床研究以验证和描述实际临床效益.如果上市后研究未能证明临床效益或申请人未表现出应做药物的必要性研究，以及其他原因，FDA可能会撤销药物或适应症的批准.在下面的讨论中，传统批准一词表示基于临床益处的证明或对替代终点的影响的长期药物批准途径已知预测临床受益。该术语区别于加速批准，加速批准与使用替代终点或中间临床终点相关，该替代终点或中间临床终点可合理地预测支持药物批准的临床益处。

在提供人类药物和生物制品有效性临床证据的行业指南和FDA批准新的癌症治疗用途的市场营销药物和生物制品的行业指导中讨论了建立有效性所需的证据。在许多情况下，至少需要两次充分且控制良好的临床研究。在某些情况下，来自单一充分且控制良好的临床研究的证据（具有确证证据）就足够了（例如，在单个多中心研究提供高度可靠且统计学上强有力的临床益处证据的情况下）。如果FDA确定此类数据和证据足以确定有效性，FDA可以将一项充分且控制良好的临床研究和确证证据的数据视为实质性证据.例如，对于批准用于治疗特定阶段患者的药物，特定的恶性肿瘤，来自一个充分和良好对照的临床研究证据以及确证证据可能足以支持治疗同一癌症的不同阶段的功效补充。

B.支持肿瘤学过去批准的终点

对于传统批准，申请人在已知预测临床获益的替代终点中显示临床益处或改善的直接证据。在肿瘤学中，生存改善被认为是临床益处的适当量度。此外，赞助商已将其他终点用于癌症药物批准。在20世纪70年代，FDA通常根据客观缓解率（ORR）批准癌症药物，通过放射学测试或体格检查的肿瘤评估确定。在20世纪80年代早期，在与肿瘤药物咨询委员会（ODAC）讨论后，FDA确定癌症药物批准应基于临床获益的更直接证据，例如生存率的提高，患者生活质量的改善，改善身体功能，或改善肿瘤相关的症状。这些好处可能并不总是由ORR预测或与之相关。

随着时间的推移，已经看到肿瘤减少和肿瘤生长延迟的更大改善，并且肿瘤测量终点已被用于支持传统和加速批准。无病生存率（DFS）的改善支持了在选定的辅助环境中的药物批准，其中大部分患者预期在复发时具有癌症症状。持久的完全反应支持了白血病的传统认可，其中完全反应（CR）与较少的感染，出血和血液产品支持相关。无进展生存期（PFS）或经证实的持久性ORR的大幅改善已被用于支持选择性恶性肿瘤的传统批准，但在制作时应考虑疗效的大小，肿瘤相关症状的缓解和药物毒性。批准决定10,11,12例如，随机试验用于乳腺癌的激素药物和用于ROS1阳性转移性非小细胞肺癌的药物的单臂试验已经使用ORR作为支持传统批准的终点。肿瘤相关症状的改善以及改善的ORR和足够的反应持续时间已经支持了几种临床环境中的传统批准。

用于加速批准的替代终点必须合理地预测临床获益（FD＆CAct§506（c）（1）（A）; 21 CFR part 314，subpartH;和21 CFR part 601，subpart E）。虽然在某些情况下持久ORR已被用作传统的批准终点，但ORR也是支持加速批准的最常用的替代终点。肿瘤反应被肿瘤学家广泛接受用于指导癌症治疗。由于ORR直接归因于药物作用，因此在难治性肿瘤患者中进行的单臂试验中没有可用的治疗方法，可以准确评估ORR。是否使用ORR或PFS等肿瘤测量作为加速批准或传统批准终点将取决于疾病背景和影响的程度，以及其他因素（见第III.B.2和4节）。

III.一般终点考虑因素

本节概述了癌症药物开发的一般问题。在讨论常用的癌症终点之后，使用这些终点讨论癌症临床试验设计中的相关问题（参见脚注3中关于非小细胞肺癌和高风险早期乳腺癌的指南，以获得更详细的信息）讨论这些疾病）。本节中讨论的终点包括总生存，基于肿瘤评估的终点（例如，DFS，无事件生存（EFS），ORR，CR，进展时间（TTP）和PFS），涉及症状评估的终点，基于血液或体液的生物标志物和新兴终点。表1和表2提供了癌症药物批准中终点的比较。有关正确分析疗效终点的许多问题在ICH行业E9临床试验统计原则指南中得到了解决。关于在随机对照临床试验中使用安慰剂和盲法的建议在工业血液恶性肿瘤和肿瘤疾病指南草案中进行了描述：使用安慰剂和盲法在药物产品开发的随机临床试验中的注意事项.癌症患者和护理人员的经验提供独特的见解，有助于确定重要的患者偏好信息，以确定相关的临床试验终点，最终为最能满足患者需求的医疗产品开发计划提供信息。关于利益相关者如何收集和提交患者体验数据的建议以及医疗产品开发和监管决策制定的患者和护理人员的其他相关信息在工业，FDA工作人员和其他利益相关者的指南草案中有所描述。患者专注于药物开发：收集综合和代表性的投入.

表1.重要癌症批准终点的比较

如表中所示，基于特定的使用环境，若干肿瘤学终点可以用于不同的目的（即，代表传统批准的临床益处的临床终点，支持传统批准的替代终点，支持加速批准的替代终点）。该决定基于特定疾病，并且高度依赖于诸如效应大小，效果持续时间，反应深度（例如，CR的数量），可用疗法，疾病环境，疾病位置，延迟或预防的临床后果等因素。疾病进展或延迟更多毒性疗法的管理，以及风险 - 收益关系。有关详细信息，请参见有关获得FDA对终点和方案设计的反馈的建议，请参见第V节。

*TA是传统批准 **TA速速批准 ***不推荐

A.总生存期

总生存期定义为从随机化到任何原因死亡的时间，并在意向治疗人群中测量。生存被认为是最可靠的癌症终点，并且当可以进行研究以充分评估生存时，它通常是优选的终点。该终点是精确且易于测量的，记录在死亡日期之前。偏差不是终点测量的一个因素。应将生存改善作为风险 - 效益分析进行分析，以评估临床获益。

应在随机对照研究中评估总生存率。来自外部对照试验的数据对于时间 - 事件终点（包括总体存活率）很少可靠。外部对照和当前治疗组之间结果的明显差异可能源于药物治疗以外的差异，包括患者选择，改进的成像技术或改进的支持治疗。随机研究通过提供直接结果比较，最小化这些已知和未知差异的影响。如果毒性特征是可接受的并且通常支持新药批准，则可以认为在总体存活率方面具有统计学显着改善的证据具有临床意义。

执行和分析生存研究的困难包括大型试验中的长期随访期和随后的癌症治疗可能使生存分析混杂。

B.基于肿瘤评估的终点

本节讨论基于肿瘤评估的几个终点。在许多癌症类型中，放射照相肿瘤评估直接测量疾病的组成部分，并且肿瘤测量通常在临床实践中触发治疗决定。因此，基于肿瘤测量的终点被认为比其他生物标记物更具临床相关性。基于肿瘤测量的终点可以支持传统（作为代表临床受益的临床终点或传统批准的替代终点）或加速批准，并且包括DFS（和EFS），ORR，CR，TTP和PFS。

肿瘤评估终点选择应包括两个判断。首先，应确定终点是否支持加速批准或传统批准。其次，应评估终点的潜在偏差或不确定性。使用依赖肿瘤评估终点作为疗效唯一证据的研究的药物应用可能需要第二次试验的确证证据。测量肿瘤的准确性可能因肿瘤设置而异。在缺乏划界边缘的位置（例如，胸膜或腹膜间皮瘤，胰腺癌，脑肿瘤），ORR测定中使用的肿瘤测量可能是不精确的。

当主要研究终点基于肿瘤测量（例如，PFS或ORR）时，肿瘤评估通常应由不知道研究治疗的中央评价者（见附录）进行验证，以确定缺乏评估偏倚。有关数据收集的其他详细信息列于批准非小细胞的行业临床试验终点指南中肺癌药物和生物制剂，附录A.16或者，可以使用基于随机样本的盲法中央审核方法，并制定详细的审核计划，包括检测潜在评估偏差的策略。如果根据审核不能排除偏见，则必须对所有放射影像进行盲法中央审查.赞助商应在进行基于审核的中央审查之前寻求FDA的意见。当随机试验不知情时（除非不良事件概况在实践中基本上不对试验），或者在敏感性分析支持的大型随机试验中效应量是稳健的，可能不需要集中独立验证肿瘤评估终点（特别是对于PFS或DFS）缺乏调查员的偏见。

1.无疾病生存（和无事件生存）

通常，DFS定义为从随机化到疾病复发或任何原因死亡的时间。最终频繁使用该终点是在确定性手术或放疗后的辅助治疗中。当大部分患者通过化疗达到CR时，DFS也可能是一个重要的终点。尽管总体存活率是大多数辅助设置的常规终点，但在存活可能延长的情况下，DFS可能是一个重要的终点，使得总体生存终点不切实际。与DFS相似但与其区别的终点是在辅助治疗中的确定性手术或放射治疗之前进行的随机化是EFS。就本指南而言，EFS定义为从随机化到以下任何事件的时间：排除手术，局部或远处复发或由于任何原因导致的死亡的疾病进展。 DFS一直是批准辅助乳腺癌激素治疗，辅助结肠癌和辅助细胞毒性乳腺癌治疗的主要依据，而EFS是评估新确诊乳腺癌治疗前确定手术前的适当终点。与标准细胞毒性疗法相比，激素疗法具有最小的副作用，因此具有有利的风险 - 效益关系。通过DFS或EFS测量的治疗效果可以是支持加速批准的替代终点，支持传统批准的替代终点，或者它可以代表基于特定疾病，使用环境，影响程度，疾病设置的直接临床益处。
，可用的治疗方法和风险 - 收益关系。 2003年12月，如果该益处的大小超过了辅助治疗的毒性，则ODAC共识是DFS延长代表临床益处。 2004年5月，ODAC建议将DFS视为手术辅助治疗中结肠癌药物的临床终点.18 DFS已用于乳腺癌，结肠直肠癌，胃肠道间质瘤，黑色素瘤和肾脏等疾病的传统批准。细胞癌。

评估DFS或EFS作为潜在终点的重要考虑因素包括治疗效果的估计大小和标准疗法的已证实的益处。该方案应仔细描述DFS或EFS的定义以及后续评估和访问的时间表。计划外评估可能由于多种原因而发生，研究组之间在计划外评估的频率，时间或原因上的差异可能会引起偏差。如果合适，可以通过使患者和研究者致盲治疗任务来最小化偏倚。

在研究中应用DFS或EFS的定义可能很复杂，特别是在没有先前肿瘤进展记录的情况下注意到死亡时。这些事件可以作为疾病复发或审查事件进行评分。尽管所有用于死亡统计分析的方法都有一些局限性，但考虑到所有原因造成的死亡，因为复发可以最大限度地减少偏倚。使用此定义可能会高估DFS或EFS，特别是长期未经观察后死亡的患者。如果长期随访的频率在研究组之间不同或者由于毒性导致辍学不是随机的，则可以引入偏倚。一些分析将癌症相关死亡计为DFS或EFS事件并检查非癌症死亡。这种方法可能会在死因归因中引入偏见。此外，任何审查患者观察的方法，无论是在死亡还是在最后一次就诊时，都假定具有审查观察的患者具有与尚未经历该事件的未经审查观察的患者相同的复发风险。

2.客观缓解率

ORR定义为肿瘤大小减少预定量和最小时间段的患者比例。反应持续时间通常从初始反应时间到记录的肿瘤进展测量。通常，FDA已将ORR定义为部分反应加CR的总和。当以这种方式定义时，ORR是药物抗肿瘤活性的直接量度，其可以在单臂研究中评估。稳定的疾病不应该是ORR的一个组成部分。稳定的疾病可以反映疾病的自然史，而肿瘤减少是直接的治疗效果。此外，通过TTP或PFS分析可以更准确地评估稳定的疾病（参见第III.B.4节）。如果可用，应使用标准化标准来确定反应。已经认为各种反应标准是合适的（例如，修订的RECIST指南（版本1.1））19反应标准应该在研究开始之前在方案中预定义。 ORR的重要性通过其幅度和持续时间以及CR的百分比来评估。通过ORR测量的治疗效果可以是支持加速批准的替代终点，支持传统批准的替代终点，或者它可以代表基于特定疾病，使用环境，影响程度，CR数量的直接临床益处，反应的持久性，疾病的设定，肿瘤的位置，可用的治疗以及风险 - 收益关系。

3.完全缓解

CR被定义为没有可检测到的肿瘤证据。 CR通常通过成像研究（例如，CT扫描）或通过组织病理学评估（例如，骨髓活检或乳腺癌切除标本）来测量。通过CR测量的治疗效果可以是支持加速批准的替代终点，支持传统批准的替代终点，或者它可以代表基于特定疾病，使用环境，影响程度，影响持续时间，疾病设置的直接临床益处。
，疾病的位置，可用的治疗和风险 - 收益关系。对于血液系统恶性肿瘤如急性白血病，CR已被用作传统批准的临床终点。对于早期高风险乳腺癌，病理性CR（pCR）已被用作加速批准的替代终点。

4.进展和无进展生存的时间

TTP和PFS已成为药物批准的主要终点。 TTP定义为从随机化到客观肿瘤进展的时间; TTP不包括死亡。 PFS定义为从随机化到客观肿瘤进展或死亡的时间，以先发生者为准。肿瘤进展的准确定义很重要，应在方案中仔细详述。

与TTP相比，PFS是首选的监管终点。 PFS包括死亡，因此可以更好地与总体生存相关联。在TTP分析中，死亡事件在死亡时或在较早的访问中被审查，代表信息性审查（研究中的非随机损失模式）。 PFS假设死亡事件与肿瘤进展随机相关。

PFS可以反映肿瘤生长并在确定生存获益之前进行评估。其后的治疗并未使其决心混淆。对于给定的样本量，对PFS的影响程度可能大于对总体存活率的影响。数据通常不足以对对总生存率和PFS的影响之间的相关性进行有力评估。癌症试验通常很小，现有药物的经证实的生存益处通常不大。通过PFS测量的治疗效果可以是支持加速批准的替代终点，支持传统批准的替代终点，或者它可以代表基于特定疾病，使用环境，影响程度，疾病设置，位置的直接临床益处。转移部位，可用治疗，风险 - 收益关系，以及延迟或预防关键疾病部位进展的临床后果（例如，延迟脑或脊柱中的新病变）或延迟施用更多毒性治疗。

在方案中仔细定义肿瘤进展标准是很重要的。没有标准的监管标准来定义进展。申请人使用了各种不同的标准，包括RECIST标准。大多数已发布的PFS标准中提出的大纲应在协议和统计分析计划（SAP）中补充其他详细信息。

由于可以从多个来源收集进展数据（包括非计划访问的物理检查和各种类型的放射性扫描），并且在不同时间，每次评估访问的数据收集应限于预定访问周围的指定短时间间隔。在确定长时间收集数据的事件日期和审查日期时可能会出现困难。我们建议将进展日期指定为在没有事先遗漏评估的情况下观察任何进展的最早时间，并在最后一次放射学评估确定缺乏进展的日期进行检查。

行业指南批准非小细胞肺癌药物和生物制剂的临床试验终点，附录C和D提供了一组用于PFS潜在分析的表格，可用于初级或敏感性分析。应在第2阶段结束时与FDA讨论PFS ata收集和分析计划。

5.治疗失败的时间

治疗失败时间（TTF）定义为复合终点，其测量从随机化到停止治疗的时间因任何原因，包括疾病进展，治疗毒性和死亡。通常不建议将TTF作为新分子实体药物批准的监管终点。

C.涉及症状评估的终点

症状改善被认为是临床益处。 FDA药物批准使用患者症状评估和/或代表症状改善（例如体重增加，积液减少）的体征作为重要的功效终点。为了改善症状和体征或其他临床结果评估（COA）以用作支持癌症药物批准的疗效终点，应评估由于癌症而非药物毒性引起的症状。

1.特定症状终点

症状改善/缓解是临床益处的直接测量，而不是替代终点。癌症症状严重程度的降低已被用于支持传统批准抗癌药物，其中还证明了抗肿瘤活性。症状缓解终点的使用要求群体在基线时具有症状，这在许多癌症试验中可能是有问题的，其中患者在基线时通常可以是无症状的。该终点也可能受到开放标签响应偏差的影响，其幅度未得到很好的描述。

癌症症状进展的时间，类似于TTP的终点，也是临床益处的直接量度，而不是潜在的替代终点。如前所述，在评估症状进展的时间时也存在测量进展（例如，缺失评估）的问题。由于很少有癌症试验是盲法的，因此症状评估也可能受到反应偏倚的影响。可能发生肿瘤进展和癌症症状发作之间的延迟。通常在达到症状终点之前开始替代治疗，使这种分析混淆。此外，肿瘤症状可能难以与药物毒性区分开来。

复合症状终点或症状量表应具有相似临床重要性的组分，并应通过对总体复合终点的初步分析提交组分贡献的分析。一个例子是复合症状量表，其中包括骨髓纤维化的几个重要症状，即骨髓纤维化症状评估表.20临床事件的复合终点的一个例子是癌症转移到骨骼的患者。药物的批准基于延迟骨骼相关事件的时间，这些事件被定义为病理性骨折，骨骼放射治疗，骨骼手术和脊髓压迫。

选择合适的人群对于记录症状益处至关重要。可以使用分类症状反应分析来评估研究基线处症状的患者。在基线时的无症状患者中，可以使用首次症状分析时间，尽管这种方法可能受间歇性缺失数据的限制，并且在症状进展之前停止研究药物。

2.症状数据遇到的问题

缺失数据和不频繁的评估可能使症状数据的评估复杂化，特别是对于恶化分析的时间。应制定程序以最大限度地提高试验期间的完成率，统计分析计划应概述如何处理缺失的数据。应针对多个假设检验前瞻性地解决支持多个症状终点的数据收集问题，并在SAP中指定必要的统计调整。有关患者报告结果使用的其他信息，请参见行业患者报告的结果测量指南：用于医疗产品开发以支持标签声明。

D.基于血液或体液的生物标志物

一般而言，从血液或体液中分析的生物标志物并未作为癌症药物批准的主要终点，尽管血液和尿液中测量的副蛋白水平已被用作骨髓瘤反应标准的一部分，并且持久的主要分子反应是用于传统的替代终点批准慢性粒细胞白血病的治疗。

FDA已接受基于血液的标记物作为复合终点的要素。某些临床事件（性能状态显着降低或肠梗阻）的发生与CA-125的显着增加一起被认为是卵巢癌患者的进展。此外，基于血液的生物标志物可用于鉴定预后因素和患者的选择以及研究设计中要考虑的分层因素。

E.新兴终点

除了本节讨论的终点外，FDA还认识到科学的进步正在促进肿瘤产品的开发，这也可能导致确定可用于支持肿瘤产品批准的其他终点。例如，最小残留疾病21已被用作加速批准急性淋巴细胞白血病治疗的替代终点，无转移生存已被用作传统批准非转移性去势抵抗性前列腺癌治疗的临床终点。
。如果赞助商计划在其临床开发计划中使用新兴终点，我们建议在开始试验之前与适用的FDA部门或办公室讨论此类使用（参见第V部分）。

IV.临床试验设计与分析考虑

根据21 CFR
314.126，FDA根据法规中所述的“充分和良好控制的调查”，根据有效性的实质证据批准药物。研究必须允许与对照进行有效比较，并且必须提供药物效果的定量评估.22证明疗效的最可靠方法是在随机对照试验中显示临床有意义终点的统计学显着改善（即优越性）。以下部分讨论了当证明优势不可行或道德的随机对照试验时可能表明的其他方法。如果赞助商计划使用这些方法中的一种，我们建议在开始试验之前与适用的FDA部门或办公室讨论此类使用（参见第V部分）。

A.单臂研究

在没有可用治疗且可以推测主要肿瘤消退归因于测试药物的环境中，FDA有时接受单臂研究中观察到的ORR和反应持续时间作为支持加速批准的实质性证据。在传统批准的急性白血病等环境中使用了反应率，其中CR与输血需求减少，感染减少和存活率增加有关。单臂试验不能充分表征事件终点，如总生存，DFS（和EFS），TTP或PFS。由于许多癌症形式的自然病史存在差异，因此需要进行随机研究以评估事件发生时间点。

B.旨在证明非劣效性的随机研究

非劣效性（NI）试验应证明新药的有效性，表明新药的效果不低于标准方案（主动对照）预定量（非劣效性）.23这种非劣效性保证金应该是临床上可接受的损失这不大于活性对照药物的效果。标准方案应具有良好表征的临床益处（存活益处）。如果新药比主动控制低于非劣效性，则推测其无效。

NI试验依靠外部控制（历史）数据来确定主动控制的治疗效果大小。在癌症试验中，这种效应常常没有得到充分的表征。 NI试验也依赖于恒定性假设。该假设包括外部对照研究与当前研究之间的主动控制效应保持恒定。这假设患者人群特征，支持性护理措施和当前试验与从中获得主动控制效果的外部控制数据之间的评估技术的一致性。主动控制治疗效果的估计大小应基于外部对照研究的综合荟萃分析。与安慰剂组相比，这些研究应该可靠地再现主动控制效应。

进行NI试验的困难包括主动控制效应的估计和要保留的效应量（NI边际）的确定。与优效性试验相比，NI试验通常涉及大样本量，并涉及临床试验结果的复制。此外，随后的治疗和与主动控制组的交叉可能会混淆任何NI分析。除总生存率和ORR以外的终点NI试验存在问题。

C.放射治疗保护剂和化疗保护剂的试验设计

放射疗法保护剂和化学疗法保护剂是旨在改善疗法毒性的药物。这些试验通常有两个目标。首先是评估癌症治疗毒性的改善。第二个目标是确定抗癌活性是否受到保护剂的影响。第二个目标通常是检查早期的终点;例如，ORR或PFS，而不是总体生存。

D.临床试验设计考虑因素

评估，测量和分析端点的方法应在协议和SAP中详细说明。

在适用的情况下，访问和放射性评估应在两个研究组之间保持对称，以防止系统偏差。 FDA和申请人应就下列项目进行前瞻性协议，申请人应尽可能在研究开始前完成项目的最终确定：

•研究设计

•进展的定义

•SAP

•处理缺失数据和审查方法的方法

•要记录在病例报告表（CRF）上的数据

•独立终点审查委员会（IRC）的运作程序（如适用）（见附录）

E.临床试验分析问题

丢失的数据可能会使端点分析复杂化。对于基于肿瘤评估的终点，该方案应该为每个患者定义适当的评估访问（即，在完成所有预定的肿瘤评估时的访问）。分析计划应概述每个治疗组随访充分性的比较。应在方案中规定分析不完整和/或缺失的后续访问和审查方法的方法。分析计划应指定主要分析和一个或多个敏感性分析，以评估结果的稳健性。尽管任何缺失数据的分析都可能存在问题，但在初级和灵敏度分析中，结果可以通过类似的结果得到加强。适用时，评估应包括长期失访的患者死亡人数。例如，这种死亡的不平衡可能会导致PFS测量偏差，因为在治疗组中过高估计PFS而且随访次数较少。

五，结论
虽然本指南中概述的一般原则应该有助于申请人选择营销应用的终点，但我们建议申请人在提交旨在支持NDA或BLA营销应用的协议之前与FDA会面。 FDA将确保这些会议包括一个由肿瘤学家，统计学家，临床药理学家和外部专家顾问组成的多学科FDA团队。申请人可以在这些会议之后提交协议，并要求进行特殊的协议评估，以确认终点的可接受性和协议设计，以支持药物营销应用。当然，最终，市场认可不仅取决于临床试验的设计，而且取决于FDA审查药物营销应用中所有研究的结果和数据。

附录：对肿瘤终点的独立审查

支持药物批准的临床试验结果应由申请人和食品药品管理局（FDA）验证。单臂研究中确定的客观缓解率（ORR）可以通过检查有限数量的图像来评估。当药物批准基于无进展生存期（PFS）的测量时，仔细的计划可以最小化偏差并使申请人和FDA能够验证结果。独立的终点审查委员会（IRC）可以最大限度地减少放射学检查的放射学解释偏差和评估的独立评判。在开始研究之前，应制定明确的章程计划，概述IRC的功能和流程（独立审查章程）。该计划应描述委员会的独立性以及结果的收集，存储和运输程序的保证。该章程还应包括解释差异的解决方案，以及在数据和审计程序的最终解释中纳入临床数据。 IRC的使用将在工业开发医学成像药物和生物制品指南，第3部分：临床研究的设计，分析和解释中进一步讨论。

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本文转自：Clindata微信公众号 https://mp.weixin.qq.com/s/f-ieDrk21XL0YLyrqmmPjw

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https://www.fda.gov/ucm/groups/fdagov-public/@fdagov-drugs-gen/documents/document/ucm071590.pdf