医微客 - Structure封面：高福院士团队揭示新冠流行株受体结合和抗体逃逸的分子机制

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Structure封面：高福院士团队揭示新冠流行株受体结合和抗体逃逸的分子机制

临床研究

2024-07-23 来源 : 小小微生物

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新冠病毒从未停止突变和传播，新的突变株层出不穷，并相继呈现流行优势。尤其以 BA.2.86，JN.1 为代表的进化分支，其刺突蛋白（spike，S）携带大量氨基酸突变，亟需探究其生物学意义。

2024 年 7 月 15 日，中国科学院微生物研究所高福院士团队在 Structure 上在线发表了题为「Spike structures，receptor binding and immune escape of recently-circulating SARS-CoV-2 Omicron BA.2.86，JN.1，EG.5，EG.5.1 and HV.1 sub-variants」的封面文章，报道了相关流行株的 S 蛋白自身及其与人类受体（hACE2）的复合物结构，并通过冷冻电子显微镜，表面等离子共振，假病毒实验等，阐释了上述毒株在受体结合及免疫逃逸方面的特性（图 1）。

图 1. Structure 本期封面

研究发现，从 BA.2 进化而来的两个分支，一个以 BA.2.86、JN.1 等毒株为代表；另一个则以 XBB、EG.5、HV.1 等毒株为代表。前者无论是否结合 hACE2，其受体结合域（RBD）都更容易呈现出全部「开放」的状态。

相较于 BA.2 毒株，BA.2.86 的 RBD 有多达 15 个氨基酸残基的突变，其中有 9 个带电性改变，所以对于 BA.2.86 及其子代亚型（如 JN.1，KP.3 等），它们 RBD 表面电荷的变化是进一步免疫逃逸的主要因素。BA.2.86 分支毒株另一个特点是 S 蛋白上 354 位新的 N-糖基化位点影响了抗体的结合，例如单克隆抗体 S309。

复合物结构分析表明，BA.2.86 RBD 中 R493Q 的回复突变利于受体结合，而 JN.1 RBD 中 L455S 的突变使亲和力回到了十几纳摩。该研究表明，新冠突变株在进化过程中，免疫逃逸逐步增强，而受体结合能力上下波动，并保持在适中的范围 —— 两位数纳摩（图 2）。该研究提示我们，新冠病毒的突变演化仍未停止，应该持续关注主要流行株，解析和评估各亚型的特性，为科学防疫、临床治疗和环境监测提供理论参考。

图 2. BA.2.86 等突变株受体结合与免疫逃逸（文章摘要图）

中国科学院微生物研究所博士研究生李霖杰、中国科学院微生物研究所与中南民族大学联培硕士生石开元和中国科学院微生物研究所与云南大学联培硕士生谷宇航为论文共同第一作者。中国科学院微生物研究所高福院士为该文章通讯作者。该研究得到了国家自然科学基金、中国科学院战略性先导科技专项、中国科协青年人才托举工程等项目支持。研究包涵的生物大分子结构计算，以及结构数据的分析、上传及展示工作，得到北京生命科技研究院的积极支持。

高福院士团队在冠状病毒入侵和跨物种传播机制领域深耕多年，2012 年 MERS-CoV 疫情暴发，团队率先解析了 MERS-CoV RBD 与其受体 DPP4 相互作用的分子机制（Nature，2013），进行了蝙蝠源 HKU4 与 ACE2 的结合特性分析（Cell Host & Microbes，2014），并解析了 MERS-CoV 和 SARS-CoV 刺突蛋白的电镜结构（Nature Communications，2017）。

新冠肺炎疫情暴发后，他带领中国 CDC 团队率先测序并分离鉴定病毒，科学院团队率先发现 ACE2 是 SARS-CoV-2 的受体，并解析了 SARS-CoV-2 RBD 与人 ACE2 相互作用的分子机制（Cell，2020），病毒不断突变，团队对重要突变株的入侵机制进行了系统研究（Nature Communications，2021；Cell，2022a；Cell，2022b；Nature Communications，2023；EMBO J，2024）。

此外，团队对 SARS-CoV-2 及其重要突变株、SARS-CoV-2 相关冠状病毒 RaTG13、RshSTT182、GX/P2V/2017、GD/1/2019 等冠状病毒的跨物种传播风险进行了系列评估（Cell Discovery，2020；Cell，2021；EMBO J，2021；Cell Discovery，2020；EMBO J，2023）。高福院士团队开发了全球临床使用的第一个人源单克隆抗体和蛋白亚单位疫苗，并持续跟踪抗体逃逸和疫苗评价（Nature，2020；Science，2020；Immunity，2022；NEJM，2023；The Lancet，2023；Med，2024）。

论文第一作者李霖杰是中国科学院大学 2016 级本科生。他在高福院士课题组受到了科学的启蒙，并继续攻读博士学位（图 3-右二）。在高老师的指导下，李霖杰长期致力于研究新冠及其相关冠状病毒的跨物种传播和入侵机制，作为主要完成人参与的研究成果「冠状病毒跨种识别和分子机制」入选「2021 年中国生命科学十大进展」；其以第一作者（或共同第一作者）在 Cell（3 篇）、Cell Discovery 和 mBio 等国际学术期刊发表研究论文。