依荷芭丽·迟教授

               

依荷芭丽·迟

教授

中国医学科学院肿瘤医院肿瘤内科主任医师

中国抗癌协会临床肿瘤学协作专业委员会（CSCO）神经内分泌肿瘤专家委员会委员

背景

目前在中国，软组织肉瘤（STS）一线化疗进展后的患者尚无标准治疗方案。在2016年ASCO大会上报道的安罗替尼单药用于STS的II期临床研究中，显示出安罗替尼较好的疗效。在前期研究基础上，本研究在更大样本中评估了安罗替尼治疗一线化疗进展后的晚期STS的疗效和安全性。

研究入组了年龄18岁或以上，既往未接受抗血管生成治疗，组织学确诊的晚期STS患者，患者对含蒽环类药物的化疗无法耐受或进展，至少有1个满足RECIST 1.1标准的可测量病灶。入组患者随机2:1分配接受安罗替尼（12 mg/天，用药2周停药1周）或安慰剂治疗。入组患者的病理亚型包括：滑膜肉瘤（SS），腺泡状软组织肉瘤（ASPS），平滑肌肉瘤（LMS）和其他。不同病理亚型的患者也作为分层因素，随机2:1分配至各治疗组。主要研究终点为无进展生存期（PFS）。本研究在ClinicalTrials.gov网站上进行注册，临床试验编号为NCT02449343。

研究设计

共233例患者随机分配至安罗替尼组（n=158）或安慰剂组（n=75），并纳入最后结果分析。安罗替尼组患者的PFS显著优于安慰剂组，中位PFS分别为6.27个月（95% 置信区间(CI) ：4.30-8.40）和1.47个月（95% CI：1.43-1.57），风险比（HR）＝0.33，p<0.0001。两组的客观缓解率分别为10.13%和 1.33%（p=0.0145）；疾病控制率分别为55.7%和 22.67%（p<0.0001），差异均有显著统计学意义。滑膜肉瘤（SS）的患者共57例，安罗替尼组和安慰剂组的mPFS分别为5.73个月和1.43个月，HR=0.2，p<0.0001。腺泡状软组织肉瘤（ASPS）患者共56例，两组的mPFS分别为18.23个月和3个月，HR=0.14，p<0.0001。平滑肌肉瘤（LMS）共41例，两组的mPFS分别为5.83个月和1.43个月，HR=0.19，p<0.0001。最常见的3度或以上的不良事件为高血压（安罗替尼组和安慰剂组发生率分别为18.99% 和 0，p=0.00），Υ-谷氨酰转移酶升高（4.43% 和 1.33%，p=0.44），甘油三酯升高（4.43% 和 0，p=0.10），低密度脂蛋白升高（3.16% 和 2.67%，p=1.00），低钠血症（3.16% 和 1.33%，p=0.67）和中性粒细胞计数减少（3.16% 和 0，p=0.18）。

对于标准化疗进展后的晚期STS患者，安罗替尼是一个新的治疗选择。

2018年ASCO “肉瘤（Sarcoma）”专场，中国医学科学院肿瘤医院的依荷芭丽·迟教授作了一项 “安罗替尼治疗转移性软组织肉瘤的随机、双盲、安慰剂对照、多中心临床试验”的口头报告，这也是继2016年安罗替尼治疗软组织肉瘤的Ⅱ期单臂临床研究结果口头报告后，迟教授团队设计了新的ⅡB期研究来进一步验证安罗替尼的疗效的研究。

我们知道软组织肉瘤（STS）是一类起源于间叶组织的恶性肿瘤，发病率低，病理组织学亚型多。晚期患者的生存期较短，目前在中国，这类肿瘤患者在一线化疗失败后没有标准的治疗方案。靶向、免疫药物治疗探索是这类少见肿瘤的重要研究方向。国外在二线治疗领域有一些相关的研究，以帕唑帕尼为代表。在帕唑帕尼治疗软组织肉瘤的Ⅱ期临床研究中，入组了脂肪肉瘤、平滑肌肉瘤（LMS）、滑膜肉瘤（SS）和其他肉瘤，研究结果显示平滑肌肉瘤组、滑膜肉瘤组的12周无进展生存率（PFR12W）达到研究终点（>40%），脂肪肉瘤组未达到研究终点。随后进行的帕唑帕尼治疗软组织肉瘤的Ⅲ期临床研究入组病理类型排除了脂肪肉瘤，最终的统计结果显示主要研究终点PFS获得了有效延长（4.6个月对1.6个月，P<0.0001），次要研究终点总生存（OS）期未得到有效延长（12.5个月对10.7个月，P＝0.25）。国外的这些研究结果提示抗血管生成药物在STS的治疗可能有一定的疗效。

安罗替尼是正大天晴公司研制的一种小分子多靶点酪氨酸激酶抑制剂（TKI），主要抑制靶点包括血管内皮细胞生长因子受体（VEGFR）、纤维母细胞生长因子受体（FGFR）、血小板衍生生长因子受体（PDGFR）、干细胞因子受体（c-Kit）等。安罗替尼在已有的临床研究中均显示出较好的疗效，有望成为二线治疗方案，弥补软组织肉瘤靶向治疗的空缺。

安罗替尼治疗软组织肉瘤的Ⅱ期临床研究结果显示，12周疾病无进展率（PFR12W）为68.42%，达到了主要研究终点；中位无进展生存（PFS）为5.63个月。并且安罗替尼的安全性良好。Ⅱ期研究结束后进行的ⅡB期临床研究，结果显示安罗替尼组和安慰剂组两组中位PFS为6.27个月和1.47个月（P<0.0001），ORR分别为10.13% 和1.33%（P=0.0145），DCR分别为55.7% 和22.67%（P<0.0001），差异均有显著统计学意义。

从亚组情况来看，SS患者共57例，安罗替尼组和安慰剂组的中位PFS 分别为5.73个月和1.43 个月，HR=0.2，P<0.0001。ASPS 患者共56例，两组的中位PFS分别为18.23个月和3个月，HR=0.14，P< 0.0001。LMS 共41例，两组的中位PFS分别为5.83个月和1.43个月，HR= 0.19，P<0.0001。各个亚组均有比较显著的生存获益，并且在2016年ASCO公布的II期研究上有较好治疗效果的ASPS继续显示出了良好的PFS获益。

目前化疗为STS患者全身治疗手段，它有助于提高肿瘤R0切除率、增加保肢机会，还可以降低术后复发转移风险，同时对于复发转移的晚期STS 患者可延长患者的OS和提高生活质量。阿霉素（ADM）和异环磷酰胺（IFO）是软组织肉瘤一线化疗的两大基石, 一线化疗失败的软组织肉瘤目前尚无公认的二线化疗药物及其方案。安罗替尼治疗STS的Ⅱ期研究、ⅡB期研究开启了靶向治疗新纪元，弥补了少见瘤种探索领域的缺憾和不足，且不良反应数据可接受，药物耐受性较好，期待安罗替尼给晚期STS患者带来获益，延长一线化疗失败后患者的生存期。

对于这项研究，由于STS的发病人群少，相关的临床研究和治疗进展缓慢，目前晚期STS的二线治疗尚无标准的治疗方案，安罗替尼这样出色的疗效，为未来晚期软组织肉瘤的二线治疗疗效树立了新标准，这也是中国国产原研药对世界的一大贡献。