2012年，年仅7岁的患儿Emily Whitehead在经历两次白血病复发后，已经命悬一线。此时，化疗已经失效，病情已经失控，她的父母在多番考虑后，最终决定带着她来到费城儿童医院，加入了当时还在摸索的一项疗法的临床试验，这项疗法即现在耳熟能详的CAR-T疗法。

作为有史以来第一位接受CAR-T疗法的白血病患儿，Emily在接受多个治疗疗程后，体内的癌细胞竟然彻底消失了。如今，她已经长大成人，8年多都没有癌症复发。而这些年来，CAR-T疗法也在飞速发展。中美已经批准多款CAR-T疗法上市，血液肿瘤免疫治疗的新篇章也就此展开。

CAR-T疗法的重中之重就是高效利用T细胞，其中核心部件CAR的全称是“嵌合抗原受体”，它包含了一个能结合肿瘤相关抗原的结构。这意味着，经过人为改造的T细胞，可以像抗体一样精准锁定肿瘤细胞上的抗原，达到杀灭肿瘤的效果。而Emily也曾接受了这类改造T细胞的回输，成功帮助她战胜了癌症。

治疗Emily的CAR-T疗法针对的是CD19蛋白。这是一类在许多血液肿瘤细胞上高度表达的分子。因此通过制造针对这一分子的CAR-T细胞，就可以开展高效的肿瘤猎杀行动。但遗憾的是，肿瘤细胞作为一种极其狡猾的个体，也会采取方法来抵抗治疗：它们可能会在治疗过程中逐渐降低，甚至完全不表达CD19！

在一种叫做大B细胞淋巴瘤（LBLC）的血液肿瘤里，复发的患者中，有62.5%的CD19表达已经缺失或者很低。这意味着，现有针对CD19的导航系统会失效，T细胞找不到CD19也就发挥不了作用。

既然单个导航不好使，我们再添加一个靶标，让T细胞双管齐下是不是就能保证疗效了？最近一期的《自然-医学》就展示了一种双特异性的CAR-T疗法。来自斯坦福大学的研究者在CD19之外，将CD22当作了T细胞的第二靶标。

▲该研究登上了《自然·医学》8月刊封面

许多B细胞肿瘤也会表达CD22分子。就过往研究来看，先使用针对CD19的CAR-T疗法，再使用针对CD22的CAR-T疗法就能使患者获得73%的完全缓解率。无论患者是否表达CD19，这种联合疗法都能获得同样的效果。因此，在靶标CD19的基础上搭配CD22，组成双特异性的CAR分子来导航，确实是一个不错的选择。

研究者招募了39位B细胞肿瘤患者参与1期临床试验，包括17名急性淋巴细胞白血病（B-ALL）患者和22名LBLC患者，其中38位接受了双特异的CAR-T疗法治疗。当然，疗法能否起效关键在于改造的T细胞能不能存活。研究者在将改造T细胞回输到患者体内后，能通过多种方式（包括流式细胞术、定量PCR）从血液样本中检测到改造T细胞的存在，并且数量会在回输10-14天后达到顶峰。

▲接受新疗法的患者，在T细胞回输1个月后就能获得部分缓解，并且在6个月里病情还将持续缓解（图片来源：参考资料[1]）

随后，研究者在T细胞回输3个月后对患者作出了初步评估，在LBCL组中，15名接受了推荐剂量治疗的患者，总缓解率（ORR）和完全缓解率（CR）分别达到了40%和33%。对所有LBCL病人来说，最好的ORR和CR分别达到62%和29%。在后续长达10月的随访评估中，研究者指出，接受治疗之后患者的总体生存期中位数可以达到22.5个月，并且随着随访时间的推进，这一数字还将不断上升，也就是说在未来患者的生命还将得到延续。

▲总体生存率和无进展生存率。（图片来源：参考资料[1]）

此外，一些显示肿瘤存在的指标也会随治疗而好转。研究中，有16名病人接受了循环肿瘤DNA（ctDNA）检测，这一指标能很好地反应血液中癌细胞的存在情况。根据检测结果，4名接受治疗后，临床反应较好的患者在最近的一次评估中，已经检测不到来自肿瘤的ctDNA；12名仍伴有疾病进展的患者，在回输双特异性的CAR-T细胞14-21天后，同样也能看到ctDNA不断下降的趋势，这说明肿瘤确实正在被改造T细胞不断清除。

而B-ALL组的情况更加乐观，T细胞回输28天后，该组17名患者的病情都能得到缓解，其中CR达到了82%，6个月后，总体的CR已经达到88%。根据随访9个多月数据，患者总体生存期中位数可达11.8个月。

两个组别的结果说明，针对CD19-CD22的CAR-T疗法对两种血液肿瘤都能起到显著的治疗效果，并且不需要针对不同靶标分开、多次进行治疗，双特异性的CAR-T细胞可以一次性就能完成效果。

综合来看，单单针对CD19来治疗B细胞肿瘤或许是不足够的，未来针对两个靶标的双特异CAR-T疗法或许是更有效的抗癌手段。目前，研究团队正尝试改进双特异CAR-T细胞的制造过程，再进行后续的临床测试。

参考资料：

[1] Spiegel, J.Y., Patel, S., Muffly, L. et al. CAR T cells with dual targeting of CD19 and CD22 in adult patients with recurrent or refractory B cell malignancies: a phase 1 trial. Nat Med 27, 1419–1431 (2021). https://doi.org/10.1038/s41591-021-01436-0

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