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Sci Immuno | 孙杰/刘善虑团队合作揭示新冠疫苗诱导黏膜免疫反应的重要性

新冠疫苗

2022-07-28 来源 : BioArt

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当前，COVID-19全球大流行仍未结束；2021年底Omicron变体的出现使得新冠疫苗对无症状到轻症感染的预防变得越来越有限，具体机制仍有待阐明。值得注意的是，此前的大多数研究样本都来自于外周血液，然而，新冠病毒（SARS-CoV-2）主要是通过呼吸道进入宿主体内，因此呼吸道黏膜抗体以及组织驻留记忆T和B细胞是面对病毒感染的第一道防线，但目前的COVID-19疫苗经肌肉注射后能否诱导有效的呼吸道黏膜免疫反应目前仍未知晓。

2022年7月19日，弗吉尼亚大学孙杰团队和俄亥俄州立大学刘善虑团队合作，在Science Immunology上发表了题为Respiratory mucosal immunity against SARS-CoV-2 following mRNA vaccination 的研究论文，揭示了新冠mRNA疫苗肌肉注射后呼吸道黏膜免疫反应不佳，鼻内加强免疫后则可诱导强大的黏膜体液和细胞免疫反应，该研究提示黏膜加强针可能是防止感染的有效手段之一。Science Immunology也同期配发由Eric Topol和Akiko Iwasaki撰写的社论 Operation Nasal Vaccine—Lightning speed to counter COVID-19 ，旨在推动黏膜疫苗的临床发展。

为了此项研究，孙杰团队在梅奥医学中心募集了COVID-19康复患者、COVID-19疫苗接种者，以及未接种疫苗的健康志愿者，分别收集了外周血和支气管肺泡灌洗液（Bronchoalveolar lavage, BAL）样本。随后研究者对特异性中和抗体，T细胞和B细胞反应进行检测，首先发现康复患者和疫苗接种者的外周血和BAL中均诱导了较好且相似水平的S1以及RBD特异性IgG抗体反应；然而只在康复患者的BAL中检测到了明显的特异性IgA抗体反应。刘善虑实验室的假病毒中和抗体检测结果显示，在外周血清中，康复患者和疫苗接种者对D614G原始毒株，Delta变体以及Omicron变体的中和水平相似，其中Omicron的中和抗体水平下降十倍左右，但大多数仍在检测限以上。但是，在BAL样品中mRNA疫苗接种者抗体对三种毒株都表现出了较差的中和活性，尤其是对Omicron则几乎完全失去中和活性。相反，大多数康复患者的BAL抗体对原始D614G毒株和Delta变体均能检测到中和活性，但面对Omicron突变体，同样几乎完全失去中和活性。该结果表明，虽然相比于疫苗接种者，康复患者的呼吸道中和抗体水平更高，但仍能被Omicron几乎完全逃逸。

孙杰实验室的新冠S蛋白肽池刺激后的T细胞反应结果显示，在疫苗接种者中，相比于外周血，BAL中的CD8 T细胞和CD4 T细胞的反应很弱；然而，在康复患者中BAL中的细胞反应则强于外周血。RBD四聚体的B细胞流式染色结果与T细胞类似。以上所有结果表明，与自然感染相比，接种疫苗后，呼吸道难以诱导出显著的特异性抗体反应和细胞反应。

研究者随后利用小鼠模型确认了上述结果，并发现在mRNA疫苗免疫的基础上，给予鼻内加强针后，呼吸道中的IgA抗体、中和抗体以及细胞免疫水平均显著上升，而且腺病毒载体加强针效果优于蛋白免疫加强针；更重要的是，前者对Omicron也展示出了强大的中和抗体活性。该结果表明，肌肉免疫加鼻内黏膜加强针策略可能是一种阻止当前大流行中Omicron支系广泛感染的重要手段之一。

总的来说，该研究通过检测接种疫苗后人和小鼠的呼吸道免疫反应，确认了当前肌肉注射的mRNA疫苗难以诱导较强的呼吸道黏膜免疫反应，这也可能是真实世界中疫苗接种者仍然很容易被Omicron亚突变体感染的直接原因；另外，疫苗诱导的外周循环抗体和记忆细胞仍能有效阻止疾病发展为重症。看来，在mRNA疫苗肌肉接种的基础上给予鼻内黏膜加强针，能在呼吸道中建立强大的黏膜免疫，该策略可作为预防当前或未来变体感染的重要手段。

值得注意的是，国际知名病毒免疫学家Eric Topol和Akiko Iwasaki合作撰写了同期社论，肯定了该研究的突破性结果以及黏膜疫苗的潜力；尤其是在当前Omicron BA.5流行时代，肌肉注射可能无法阻止感染和传播，使用黏膜疫苗补“漏洞”的前景乐观而且必要。然而，目前黏膜疫苗领域仍然缺乏广泛的支持，这一目标只有在专门的资金、优先权和打破监管障碍的情况下才有可能实现。作者呼吁，该是与病毒赛跑、加快发展黏膜疫苗的时候了！

弗吉尼亚大学孙杰团队唐金艺博士、俄亥俄州立大学刘善虑团队曾聪博士（现为复旦大学基础医学院青年研究员）为论文共同第一作者。孙杰教授和刘善虑教授为论文共同通讯作者。该论文得到梅奥医学中心、宾夕法尼亚大学、德克萨斯大学医学部、印第安纳大学、弗雷德哈钦森癌症研究中心以及中央大学（韩国）等单位的支持。

原文链接：

https://www.science.org/doi/epdf/10.1126/sciimmunol.add4853