2022年9月4日，一则来自于康希诺吸入型新冠疫苗的新闻，吸引了欧美媒体的关注。

根据路透社的消息，中国国家药品监督管理局批准了“康希诺公司研发的吸入型腺病毒载体 COVID-19 疫苗作为加强针”的紧急使用授权。

（康希诺的吸入型腺病毒载体COVID-19 疫苗作为加强针引起海外媒体的关注）

康希诺的吸入型新冠疫苗之所以受到广泛关注，是因为面对新冠病毒不断进化的突变株，肌注疫苗对于预防COVID-19感染越来越束手无策、吸入型疫苗因其独有的黏膜免疫而成为新的期待。

2022年6月22日WBUR的On Point节目中【1】，美国知名病毒学家、耶鲁大学免疫学教授、Howard Hughes医学研究所首席科学家Akiko Iwasaki博士提到：

而之前Iwasaki更是称【2】：

为什么Iwasaki如此重视吸入型新冠疫苗？

Akiko Iwasaki在受访时说【2】：

“We are dealing with a different threat than we were in 2020,” 

“我们正在应对与 2020 年不同的威胁。” 

Omicron的传染性更强（RBD突变后与受体ACE2结合的能力增加了2.4-10倍）【3, 4】；Omicron与鼻黏膜上皮细胞结合能力更强，这更突出了黏膜免疫的重要性。

正因为此，现在的情况是：目前接种的新冠病毒疫苗，已经难以预防新冠病毒的感染。

而持续的疫情和病毒传播，又是产生新的突变株的关键因素。

面对新出现的情况，世界卫生组织（WHO） COVID-19 疫苗成分技术咨询小组（TAG-CO-VAC）针对疫苗接种策略提出建议【5】：

1、以更接近新冠流行突变株为基础开发疫苗；

2、除了预防严重疾病和死亡外，还应更有效地预防感染，从而降低社区传播，并需要采取严格和广泛的公共卫生和社会措施；”

3、疫苗应该能够引发广泛、强烈和持久的免疫反应，尽量减少使用加强针。

但目前上市的疫苗，显然无法满足WHO提出的要求，无法应对持续进化且明显免疫逃逸的新冠病毒。

开发新的疫苗以及新的能够更好诱导黏膜免疫的接种方式较之前任何时候都更为必要。

吸入型新冠疫苗的研发进展

1，我们先看新冠病毒如何感染人体。

新冠病毒是一种呼吸道传播病毒，主要通过三种方式感染人：A、呼吸道飞沫；B、气溶胶；C、接触传播。

病毒能够感染人主要通过和人体内的病毒受体结合，病毒能够致病需要满足两个条件：1）、病毒能够接触到受体并进入细胞；2）、病毒能够在细胞内扩增繁殖。

新冠病毒的受体蛋白是ACE2，在人体内广泛分布，主要存在于呼吸道、肠道、肾脏、心脏、睾丸，以及中枢神经系统中。

呼吸道黏膜上的受体最先接触病毒，所以新冠的主要症状是呼吸道症状包括肺炎。

新冠病毒Omicron突变株在肺内的增殖能力下降，但入侵上呼吸道的能力显著提高。

要预防病毒感染，最有效的方法是在病毒进入细胞之前阻断它与受体的结合。

目前市面上的疫苗包括mRNA疫苗、腺病毒载体疫苗、重组蛋白疫苗以及灭活疫苗；这些肌注接种的疫苗能够诱导体液免疫（以血清中IgG为主）和细胞免疫反应，但对黏膜免疫的诱导能力较差。

而黏膜免疫是防止病毒入侵细胞的第一道防线。

要诱导黏膜免疫，鼻内疫苗或吸入疫苗更有优势。

2，吸入型疫苗的接种方式是关键

吸入型疫苗与肌注疫苗的区别不仅与疫苗类型相关，也在于接种接种剂量和接种方式。

吸入或喷鼻疫苗中最常用的是减毒、灭活病毒疫苗或病毒载体疫苗（主要是呼吸道病毒载体疫苗），目前已有一款上市的流感疫苗FluMist，该疫苗经鼻腔给药，是首个喷鼻剂型流感减毒活疫苗【6】。 

呼吸道病毒载体疫苗作为喷鼻或吸入剂型似乎更为适合，因为这些呼吸道病毒载体通过感染呼吸道上皮细胞进入人体细胞发挥作用，模拟了病毒感染的天然过程，能够更好地激活黏膜免疫。

而黏膜免疫正是防御呼吸道病毒感染的第一道屏障，正所谓御敌于国门之外。黏膜免疫能够在病毒和人体的黏膜之间筑起一道长城，防止病毒入侵。

其他类型的疫苗如重组蛋白疫苗和mRNA疫苗如用作喷鼻或吸入剂型进展却很不顺利。

最近有加拿大的学者尝试用脂质纳米颗粒包裹三重佐剂重组蛋白疫苗制备喷鼻型百日咳疫苗，才取得了很好的动物试验结果【7】。

GSK的科学家发文探讨了不同配方的LNP-自复制mRNA疫苗使用肌注、皮内和喷鼻三种不同接种方式的比较，发现喷鼻方式接种后LNP在鼻腔很快被清除掉，疫苗效果远不及肌注和皮内注射【8】；而Moderna正在加紧研发吸入型LNP递送系统【9】。这些均显示蛋白和核酸疫苗用于喷鼻和吸入剂型还需要在递送系统上多做改进。

3，多国都在攻关吸入型新冠疫苗

针对吸入型新冠疫苗，目前已有15项研究。

根据clinicaltrials，目前有15项新冠喷鼻或吸入疫苗正在进行临床试验【10】。

大部分是呼吸道病毒载体疫苗，包括：流感病毒载体疫苗、副流感病毒载体疫苗、呼吸道合胞病毒载体疫苗、新城疫病毒载体疫苗、腺病毒载体疫苗以及新冠病毒灭活疫苗，大部分编码S蛋白抗原，个别研究采用RBD片段。

均采用鼻内免疫或雾化吸入方式接种，有的研究将鼻内/吸入免疫和肌注相结合，或作为mRNA疫苗、灭活疫苗及其他疫苗的加强针使用。

有两项研究是直接将佐剂在鼻内使用，并不包含任何新冠病毒抗原，用作预防或治疗。

（制图：Dr. Zhao，Hanson临床科研）

康希诺吸入型新冠疫苗处于领先

从在研的吸入型新冠疫苗检索可以看到，中国康希诺生物的雾化吸入型疫苗在研发中处于领先位置。

作为只认数据的公众号，我们特找出其发表的临床试验结果【11, 12】，并予以简单解读。

在1期临床试验（NCT04552366）中，研究者对雾化吸入、肌注以及两种方式混合接种进行了比较【11】。

研究检测了血清抗-RBD IgG、IgA抗体以及中和抗体GMT，总结如下表。

研究结果显示：

1、相当于肌肉注射1/5或2/5剂量的2剂吸入疫苗能够很好耐受，没有出现严重不良反应；

2、吸入型Ad5-nCoV能够诱导抗体和TH1型细胞免疫反应，混合接种策略较2剂吸入和2倍肌注策略效果更好。

3、低剂量吸入型疫苗就能够诱导体液和细胞免疫反应，说明吸入型疫苗是递送COVID-19疫苗的很好剂型。

4、研究中存在不足之处：由于缺乏检测咽拭子中分泌型RBD结合IgA浓度的方法，无法确定免疫后黏膜中特异的分泌型IgA的浓度。没有分析不同剂型疫苗诱导的免疫反应的差别。

（Ad5-nCoV 免疫后血清IgG, IgA, 及中和抗体反应）

另外一项临床试验（NCT05043259）中研究者将吸入型疫苗作为接种2剂灭活疫苗后的加强针比较了其与灭活疫苗的效果差别【12】，这项研究具有现实意义，为国内接下来的接种策略优化提供了参考和依据。

我们之前曾做过详细的解读。

总体来说，研究选入420名受试者，分为3组，吸入型低剂量（1/5肌注剂量）、吸入高剂量（2/5肌注剂量）和灭活疫苗组。

研究结果显示，吸入型疫苗诱导RBD特异性IgG、IgA抗体以及中和抗体的能力都明显优于灭活疫苗，低剂量组和高剂量组诱导的细胞免疫反应（IFN-y和IL-2水平）分别是灭活疫苗的6–10倍和4-5倍，细胞免疫反应偏向于Th1型。

很多研究都证实异源疫苗序贯接种的免疫效果要优于同源疫苗加强。吸入型Ad5疫苗作为加强针的免疫效果不仅比灭活疫苗加强接种效果好，而且在肌注剂型疫苗加强针的基础上增加了黏膜免疫保护。

进一步证明了吸入型接种方式的优势。

研究者还比较了不同类型疫苗接种2针或3针后诱导的中和抗体水平。

mRNA疫苗最高，其次是两针灭活加一剂吸入型Ad5，2剂CpG1018­氢氧化铝佐剂蛋白疫苗诱导的中和抗体水平最低，也提示吸入型Ad5疫苗异源加强接种与2剂同源蛋白疫苗相比，可能诱导更高的中和抗体，显示出异源疫苗加强接种的优势。

简评：

Omicron极强的传染性，使得对目前上市疫苗的期待退缩到了放弃疫情控制、关注“预防重症”；但在Omicron极强的传染性下、人群死亡率仍然很高。

吸入型疫苗的研发，使得科学家再次燃起了通过疫苗“预防感染、控制疫情”的希望。

康希诺的吸入型新冠疫苗，无疑走在前面。

参考资料：

【1】 https://www.wbur.org/onpoint/2022/06/22/covid-reinfections-emerging-variants-your-pandemic-questions-answered

【2】 https://www.scientificamerican.com/article/nose-spray-vaccines-could-quash-covid-virus-variants/

【3】 McCallum M, et al. Structural basis of SARS-CoV-2 Omicron immune evasion and receptor engagement. Science. 2022 Feb 25;375(6583):864-868. doi: 10.1126/science.abn8652. 

【4】 Xu Y, et al. Structural and biochemical mechanism for increased infectivity and immune evasion of Omicron BA.2 variant compared to BA.1 and their possible mouse origins. Cell Res. 2022 May 31:1–12. doi: 10.1038/s41422-022-00672-4. 

【5】 https://www.who.int/news/item/11-01-2022-interim-statement-on-covid-19-vaccines-in-the-context-of-the-circulation-of-the-omicron-sars-cov-2-variant-from-the-who-technical-advisory-group-on-covid-19-vaccine-composition

【6】 https://www.fda.gov/vaccines-blood-biologics/vaccines/flumist

【7】 Aibani N, et al. Assessing the In Vivo Effectiveness of Cationic Lipid Nanoparticles with a Triple Adjuvant for Intranasal Vaccination against the Respiratory Pathogen Bordetella pertussis. Mol Pharm. 2022 Jun 6;19(6):1814-1824. doi: 10.1021/acs.molpharmaceut.1c00852. Epub 2022 Mar 18. PMID: 35302764.

【8】 Anderluzzi G, et al. The role of nanoparticle format and route of administration on self-amplifying mRNA vaccine potency. J Control Release. 2022 Feb;342:388-399. doi: 10.1016/j.jconrel.2021.12.008.

【9】 https://s29.q4cdn.com/435878511/files/doc_presentations/2022/05/Science-Day-2022-Master-Slides-FINAL-(05.17_7am).pdf

【10】 https://clinicaltrials.gov/ct2/results?term=intranasal+AND+vaccine&cond=COVID-19&Search=Apply&recrs=a&recrs=d&age_v=&gndr=&type=&rslt=

【11】 Wu S, et al. Safety, tolerability, and immunogenicity of an aerosolised adenovirus type-5 vector-based COVID-19 vaccine (Ad5-nCoV) in adults: preliminary report of an open-label and randomised phase 1 clinical trial. Lancet Infect Dis. 2021 Dec;21(12):1654-1664. doi: 10.1016/S1473-3099(21)00396-0.

【12】 Li JX, et al. Safety and immunogenicity of heterologous boost immunisation with an orally administered aerosolised Ad5-nCoV after two-dose priming with an inactivated SARS-CoV-2 vaccine in Chinese adults: a randomised, open-label, single-centre trial. Lancet Respir Med. 2022 May 20:S2213-2600(22)00087-X. doi: 10.1016/S2213-2600(22)00087-X. 

【13】 Lund FE, Randall TD. Scent of a vaccine. Science. 2021 Jul 23;373(6553):397-399. doi: 10.1126/science.abg9857.