一名27岁男性在一次筛查访问中，在甲胎蛋白升高的情况下，MRI检测到肝脏肿块。肿块活检显示肝细胞-胆管联合癌。由于新冠疫情未进行手术治疗，患者接受了局部化疗栓塞治疗，随后使用帕博利珠单抗。但病情进展，治疗改为吉西他滨+顺铂。患者接受了2个周期的治疗，之后肿瘤的二代测序显示TP53和FGFR2突变。那时病人也被发现有肺转移。为了帮助治疗肝细胞癌，加入了仑伐替尼。患者病情持续控制了约一年，但最终出现血小板减少并合并消化道出血。由于病情恶化、治疗不良事件和反复住院，与家人讨论的护理目标导致患者停止积极的癌症治疗，并开始接受最佳的支持性护理。患者在本报告发表前一直保持积极随访，并且在开始最佳支持治疗后不到一年就去世了。

继发于贲门性肝硬化的肝细胞-胆管合并癌。这是此类事件的第一例报告。本报告强调了该病的罕见性，治疗先天性心脏病患者的临床医生筛查的必要性和提高认识的必要性，并强调了对肝细胞-胆管合并癌进行额外治疗干预的必要性，以及在处理这些复杂病例时多学科方法的必要性。

治疗经过

患者为男性，初次发病时27岁。患者出生时患有先天性心脏病，位置不明。异常包括房室管缺陷、异位和无脾。患者在新生儿期接受了Blalock手术，3岁时接受了双向Glenn (BDG)分流手术，5岁时接受了Fontan手术。他的家族史均为心脏、肝脏或恶性肿瘤阴性。在Fontan手术后的23岁和18岁时，患者被发现有肝硬化的迹象。值得注意的是，患者无乙肝或丙肝感染史。24岁时，发现一个肝脏肿块。肿块尺寸为3.8 × 4.2 cm，未见血管侵犯或转移性疾病。此时，血清甲胎蛋白(AFP)比2年前的正常基线高100 ng/mL。患者就诊时无症状，肝功能完好，Child Pugh评分为A。

肿块活检显示原发性肝癌，特征与肝细胞-胆管合并癌一致。如图所示，通过原位杂交检测到白蛋白，肿瘤起源于肝脏。肿瘤有腺体形成和间质粘连形成的区域，形态上与肝内胆管癌一致。在其他部位，肿瘤多为肝细胞，呈巢状生长，免疫组化表达glypican 3。

肝细胞-胆管合并癌的病理表现

鉴于新冠疫情，一项选择性手术切除计划被取消。患者改用DEBB - TACE，随后使用帕博利珠单抗(每3周静脉注射240 mg)。使用帕博利珠单抗治疗时，尽管总共使用了两剂，但仍伴有甲状腺功能减退。在TACE和有限的帕博利珠单抗疗程后，AFP下降到28.7 ng/mL的最低点。TACE 3个月后复查影像学显示疾病明显进展，加上AFP水平升高接近200 ng/mL。患者开始使用吉西他滨(800 mg/m2静脉注射于21天周期的第1天和第8天)和顺铂(20 mg/m2静脉注射于21天周期的第1天和第8天)。

在患者接受了2个周期的化疗后，患者转移到了纪念斯隆·凯特琳医院。肺病变的活检发现了一种与转移性肝细胞-胆管癌相一致的癌。此时患者已确诊为IV期疾病。因此，患者继续接受吉西他滨+顺铂治疗，并加入仑伐替尼 8 mg口服，每日一次，治疗的耐受性相当好。

患者继续接受抗癌全身治疗和疾病控制约一年。然而，患者在抗凝和低血小板的情况下出现胃肠道出血。治疗9个月后，患者出现持续的血小板减少症。随后进行骨髓活检，发现骨髓细胞正常，三龄造血成熟，巨核造血异常，母细胞无增加。巨核生成异常的程度令人担忧，并提高了治疗相关髓系肿瘤(t-MN)的可能性，包括骨髓增生异常综合征(MDS)或慢性髓系单核细胞白血病(CMML)。随着病情恶化、治疗不良事件和反复住院，与患者家属讨论的护理目标导致积极的癌症治疗中断，患者开始接受支持性护理，目标是最大限度地提高生活质量和维护尊严。病人继续受到密切关注，几个月后他平静地离开了人世。

脑部MRI

讨论

这是第一例心源性肝硬化导致肝细胞-胆管癌的报告。本案例提出了几个多学科的学习点。在临床治疗中，患者发生PE，鉴于低肺动脉压对维持心排血量至关重要，这在Fontan手术中是一个严重的问题。值得注意的是，患有心脏病并接受Fontan手术的患者往往氧饱和度低于正常水平。

Fontan手术提高了单心室先天性心脏病患者的生存机会。这种显著的影响与患者在手术早期和后期表现出的几种生理变化有关。与Fontan手术产生的新循环相关的血流动力学变化包括中心静脉压升高(CVP)，比正常压力高6倍，心排血量减少，导致Fontan相关性肝病(FALD)的发展。目前越来越多的人认识到FALD和Fontan手术的其他晚期并发症。肝纤维化是Fontan手术的普遍副作用。肝硬化和肝细胞癌的发病率随着Fontan循环的持续时间而增加。在FALD中，肝脏从出生时起就暴露在慢性和反复的损伤中。肝损害可能发生在Fontan循环形成之前，由于胎儿循环异常和肝脏发绀的影响，或在Fontan手术后，由于暴露于升高的CVP和心排血量减少。慢性静脉高压可传导至肝窦，并可促进肝纤维化。

2015年美国心脏病学会(ACC)会议讨论了FALD的现状，目标是开发一种多学科方法来预防、筛查和治疗这一亚群患者。这强调了儿童和成人心脏病专家、心力衰竭专家、儿童和成人肝病专家以及肝移植专家之间合作的重要性。推荐的预防和减缓FALD进展的步骤包括优化Fontan循环的解剖和生理，避免肝毒性损伤，预防肥胖和非酒精性脂肪性肝炎(NASH)，肝炎疫苗接种和早期肝病转诊。建议对儿童和年轻人进行FALD筛查，并进行实验室和影像学检查。12岁以下儿童应不低于3-5年，青少年和成人应不低于1-3年。

从历史上看，在肝癌系统治疗取得进展之前，晚期/转移性肝细胞-胆管癌联合治疗主要针对胆管癌组分，以细胞毒性化疗的形式，忽略了胆管癌组分对化疗干预的反应，以及该疾病组分进一步侵袭性的可能前景。随着新的联合疗法和更成功的HCC治疗方法的出现，需要一种更先进的方法。

对于早期疾病，手术和局部治疗是最值得考虑和最适用的干预措施。在Fontan相关肝脏疾病的情况下，手术将与更高的风险相关。关于肝细胞-胆管癌合并肝移植的数据也有限。本病例也说明了肿瘤活检在肝硬化和肝肿瘤中的价值，肝细胞癌的诊断通常是基于放射学标准，考虑到肝细胞-胆管癌合并的可能性，建立组织病理学诊断。

参考文献

El Dika I, Shia J, Chen CL, Paroder V, Carver A, Shamseddine A, Mukherji D, Sirohi B, Makondi PT, Asseily C, Matar CF, Elias R, Slater E, Rosenbaum MS, Paramesawaran R, Breitbart W, Abou-Alfa GK. Congenital cardiac liver cirrhosis with combined hepatocellular-cholangiocarcinoma—a case report. J Gastrointest Oncol 2022;13(6):3321-3328. doi: 10.21037/jgo-21-878

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