医微客 - 科学家首次构建出具有人类端粒长度的小鼠，为衰老和癌症研究带来强大模型

科学家首次构建出具有人类端粒长度的小鼠，为衰老和癌症研究带来强大模型

临床医学

2023-11-07

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众所周知，真核生物细胞的每条染色体末端都包含着一种被称为端粒（Telomere）的结构，它是一段TTAGGG高度重复系列与蛋白质组成的复合体。端粒的存在有两个作用：一是保护染色体上的基因编码区并防止它们被破坏。二是作为一个生命时钟，控制着细胞可以分裂的次数。

健康细胞每分裂一次，其端粒就会缩短一点，一旦端粒缩短到一定程度，细胞就会进入衰老状态并死亡。端粒长度的异常缩短会导致严重的疾病，例如短端粒综合征会导致过早衰老甚至死亡，他们的头发在年轻时就会变白，更早出现肺纤维化等疾病。

端粒在保护我们的遗传物质和确保细胞有序分裂方面发挥着关键的作用。保持它们的结构完整性和最佳长度有可能降低癌症风险，促进更健康的衰老过程。

然而，在端粒的研究中有一个重大障碍——最常用的实验室小鼠的端粒比人类的端粒长大约五倍。这种差异给利用小鼠模型来理解端粒对人类衰老和癌症的影响带来了巨大挑战。

近日，以色列希伯来大学和宾夕法尼亚大学佩雷尔曼医学院的研究人员合作，在 Nature Communications 期刊发表了题为：Telomouse—a mouse model with human-length telomeres generated by a single amino acid change in RTEL1 的研究论文。

该研究构建了一种名为Telomouse（端粒小鼠）的小鼠模型，其具有与人类类似的端粒长度。该研究证实了RTEL1在端粒长度调控中的主导作用，并为衰老和癌症研究提供了独特的动物模型。

在开发端粒小鼠模型的过程中，研究团队将注意力转向了一种独特的小鼠物种M. spretus，其以天生较短的端粒而闻名。研究团队发现它们的解旋酶RTEL1蛋白发生了微妙的关键氨基酸突变，并进一步证明了，该蛋白的第492位的甲硫氨酸（M）向赖氨酸（K）的突变，导致了短端粒。

研究团队将这种突变转移到了典型的实验室小鼠中，从而构建了具有类似人类端粒长度的实验小鼠模型，并将其命名为——Telomouse。

从左至右依次为人类、端粒小鼠和正常小鼠的染色体的端粒长度（绿色荧光部分）

这些新型端粒小鼠表现出强大的健康和生殖能力，这使它们成为深入研究衰老和癌症等复杂领域的特殊资源。

这项研究阐明了RTEL1在决定端粒长度中的核心作用。对这种关键蛋白质的细微修改使科学家能够构建一种接近人类端粒长度的小鼠模型。

在研究过程中，研究团队还在测量每个端粒长度的能力方面取得了重要突破，特别是细胞中最短的端粒，它决定了细胞的功能和命运。研究团队使用新一代的DNA测序技术——纳米孔测序，开发了一种名为"NanoTelSeq"的新技术，用来精确测量单个端粒的长度，该方法能够评估健康人以及癌症患者和老年疾病患者的血液或其他组织样本中的"端粒健康状况"，从而改善这些患者的诊断、预后和治疗。

该研究的共同通讯作者 Yehuda Tzfati 教授表示，端粒小鼠模型有望丰富我们对端粒、癌症和衰老过程之间复杂关系的理解。相信NanoTelSeq将取代目前使用的方法，能够准确评估患者和健康个体的端粒状态，并揭示它如何影响人类健康。这些见解有望最终形成对抗癌症和促进老年人福祉的创新战略。

论文链接：

www.nature.com/articles/s41467-023-42534-6