Simon Rule

教授

德里福德医院 血液内科
皇家医师学院院士2000
院士澳大利亚皇家病理学院
皇家病理学院院士2006
NCRN淋巴瘤委员会委员
半岛综合地方研究网络委员会委员
欧洲地幔细胞淋巴瘤委员会网络委员
半岛医学院研究与发展委员会委员
德里福德医院副主任医师
英国癌症研究中心临床研究顾问委员会委员
白血病和淋巴瘤研究临床试验委员会委员

               

赵维莅

主任医师、教授、博士研究生导师

上海交通大学医学院附属瑞金医院血液科行政副主任
上海血液学研究所副所长
中华医学会血液学分会委员
中国抗淋巴瘤联盟常委
教育部“长江学者”特聘教授
国家杰出青年科学基金获得者
获得国家科技进步二等奖
                   

ICML大会期间，Simon Rule教授受邀在“Meet the Professor”环节做了题为“The Morden Approach to Mantle Cell Lymphoma”的主题报告。小编请Simon Rule教授为大家概括主题报告的要点内容，并请赵维莅教授发表观点。

Simon Rule教授：首先，虽然MCL的预后因素众多，但却缺少可以指导治疗选择的预后因素。其次，当前世界范围内对于MCL的规范化治疗具有相对一致的共识。首先我们应当明确患者是否需要治疗。对于惰性MCL患者，观察等待并不应影响总生存（OS）。当前我们尚无法真正确认哪些患者群体更倾向于为惰性MCL，因此我们在英国开展了一项大型临床研究，入组的大量患者中，处于观察等待阶段的患者中70%为淋巴结型，而通常我们认为白血病型非淋巴结MCL（L-NN-MCL）是更为惰性的。

关于MCL的治疗，一线治疗方案的选择主要依据患者年龄和状态。如果患者年轻且身体状态良好，当前的标准治疗方案为应用含高剂量阿糖胞苷方案（Hyper-CVAD）治疗后行造血干细胞移植，然后用利妥昔单抗进行维持治疗。对于老年患者，应采用含CHOP或苯达莫司汀为基础的方案治疗。对于其中一部分老年患者，利妥昔单抗的维持治疗至关重要，特别是采用CHOP为基础的方案治疗时，因为老年患者本身就缺少特别有效的治疗方案。我们需要特别关注携带P53基因突变的年轻患者，这类患者预后很差，占8%-10%，无论传统化疗还是BTK抑制剂，对于这类患者的治疗效果均不佳，应当进行异基因造血干细胞移植，或许将来也可采用CAR-T治疗。

所有MCL患者都会面临复发，对于复发的患者，我会首选BTK抑制剂伊布替尼进行治疗。对于年轻患者，伊布替尼可作为移植前的桥接治疗；对于老年患者，伊布替尼的疗效则优于传统化疗。

将来联合方案会是MCL治疗的重要方向，特别是BTK抑制剂的联合治疗方案。研究显示，伊布替尼联合利妥昔单抗或可提高无进展生存（PFS）、总反应率（ORR）和完全缓解率（CR），而伊布替尼联合Venetoclax的治疗效果则更为喜人。我认为在不久的将来，MCL的治疗将会实现去化疗，包括一线治疗。其中BTK抑制剂伊布替尼和BCL2抑制剂的联合当前看来是最具前景的联合治疗方案，且能够克服P53基因突变的不良预后。那么，我们下一步需要思考的是实现停药的问题，采用MRD或ctDNA监测等或许可以帮助我们决策停药或采取进一步治疗。

赵维莅教授：我非常同意Rule教授的观点。近些年来MCL的治疗取得了突破性进展，从最初仅有传统的化学治疗到能够根据患者年龄、状态选择不同的治疗方案。这其中，靶向药物的进展功不可没。对于老年患者，当前我们可以采用无化疗方案，且疗效更佳；对于年轻患者，则可根据其基因突变状态，个性化地选择治疗方案。可以说，MCL的治疗理念发生了根本性转变，我们更为强调个体化治疗和精准治疗。

本届MCL大会期间，MD Anderson癌症中心王鲁华教授团队开展的2项伊布替尼联合利妥昔单抗（IR）一线治疗MCL的研究受到全球淋巴瘤专家的广泛关注。过往发布的伊布替尼治疗MCL的研究结果均为难治复发患者的治疗，且当前伊布替尼在国内外获批的MCL适应证也为难治/复发患者。本届ICML大会首次公布了伊布替尼为基础方案一线治疗MCL的研究结果。

其中一项为IR方案治疗>65岁老年初治MCL患者的临床研究。

另一项是对于未经治疗的年轻MCL患者，进行IR方案诱导治疗后序贯短疗程R-hyperCVAD/MTX方案巩固治疗的临床研究。

这两项研究的初步随访结果显示，IR方案无论在老年还是年轻MCL患者的一线治疗中均取得了极佳的治疗效果，是当前所有一线治疗MCL的临床研究中所得到的最好数据，且未增加毒副反应。小编就这两项广为关注的临床研究，请两位教授发表见解。

赵维莅教授：中国医生对这两项研究非常感兴趣，也有诸多探讨。正如Simon Rule教授所言，伊布替尼方案一线治疗MCL一定程度代表了MCL治疗的突破性进展。伊布替尼联合利妥昔单抗的无化疗方案在MCL的一线治疗中显示了很好的前景和安全性，在此之前伊布替尼仅用于复发/难治的MCL患者。研究显示，IR方案一线治疗MCL的疗效和耐受性均佳。这首先是MCL一线治疗从化疗到无化学治疗的突破；此外，这是对于年轻MCL患者治疗的重大突破。在我做为主席的弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）临床数据专场中，同样显示出伊布替尼联合的无化疗方案在年轻患者中的良好表现。SMART START研究中对于年轻初治患者，伊布替尼+利妥昔单抗+来那度胺降低肿瘤负荷后序贯高密度CHOP/EPOCH方案治疗，显示出很好的疗效和安全性。

Simon Rule教授：Michael Wang教授的WINDOW-1研究针对初治的年轻且身体状态良好的MCL患者，先使用利妥昔单抗联合伊布替尼（IR）治疗，然后再给予4个周期的强化疗。这项研究的治疗设计理念很有趣，但我个人略感困惑的是在IR无化疗方案已获得很好的治疗反应后，又给予了高剂量化疗，然后再停用所有治疗。或许这是出于缩短治疗时间的考虑，可以通过无化疗治疗减少化疗的次数。但我个人认为这项研究在IR方案之后采用4个疗程的化疗仍略显过多。不过，通过这项研究可以确定，IR方案一线治疗年轻MCL患者是非常有效的。

另一项研究同样是Michael Wang教授团队开展的，同样采用IR方案治疗老年MCL患者，得到超高的有效率，ORR高达93%，CR高达64%。有一点值得注意的是，这项研究中有55%的患者在治疗过程中进行了药物减量，提示可能部分患者为惰性，应等待观察一段时间。尽管如此，IR联合无化疗方案仍显示出很好的治疗活性。当前我们在英国开展的IR方案一线治疗老年MCL的研究已入组110例患者，同样显示出很好的治疗活性。唯一令人较为困惑的是患者究竟还需不需要化疗，不过这也是由化疗过渡到无化疗的必经过程，是很重要的一步。

赵维莅教授：之前我和Rule教授讨论过，或许我们可以通过采用ctDNA检测生物标志物等方法对患者进行细分。对于病情惰性的患者，即使是年轻患者，或许仅采用无化疗IR方案治疗即可。如果是高侵袭性的MCL患者，可以在IR无化疗诱导治疗方案之后序贯强化疗方案或者CAR-T治疗。即通过生物标志物的细分，追求对患者的个体化治疗目标

Rule教授：当前评价这两项临床研究的初步结果是否可以改变MCL一线治疗的临床实践为时尚早，但的确在未来很可能会改变一线治疗的临床实践。目前还需要继续观察治疗的长期安全性和有效性。我相信当前的随机对照研究将来会告诉我们无化疗治疗与化疗的疗效对比。当前的初步研究结果还无法确定这两项研究是否会改变临床实践，但一定会对临床实践的改变起到推动作用。不出意外，几年后MCL的治疗一定会实现无化疗治疗。且正如赵教授所言，一定会根据遗传学特征进行个体化的治疗。同样还可能结合CAR-T细胞治疗等，使患者完全避免化疗治疗。

Simon Rule教授：BTK抑制剂伊布替尼在MCL的治疗中具有很高的活性，且与化疗相比毒副反应很少，且越早使用效果越好，因而将其从后线治疗推向一线治疗是一种必然。当前伊布替尼已被广泛应用于难治/复发MCL患者的治疗，如果临床研究证实其在一线治疗中也有良好的疗效，未来几年一定也会在一线治疗中被广泛应用。

赵维莅教授：我非常同意Rule教授的看法，如果一种治疗既有效又安全，进入一线治疗只是早晚的问题。需要关注的是，西方国家MCL患者和亚洲患者间可能存在一些差异。临床实践中发现，中国MCL患者的惰性率要低于西方，我们中心诊断的MCL患者多为高侵袭性，仅有很少部分患者可采用观察等待治疗策略。东西方患者间的差异或与遗传学背景有关。对于更为侵袭性的MCL患者宜尽早采用更为有效的治疗策略，而无需等待观察。