对于异基因造血干细胞移植（allo-SCT）后复发的急性髓系白血病（AML）和骨髓增生异常综合征（MDS）患者而言，挽救方案目前仍然有限，需要探讨新的治疗策略。来那度胺（lalidomide）和阿扎胞苷（azacitidine）对AML均有显著的抗肿瘤作用。来那度胺移植后给药与移植物抗宿主病（GVHD）的发病率过高有关，但在小鼠移植模型中，阿扎胞苷已被证明能改善移植物抗宿主病。因此，研究人员开展了VIOLA研究，旨在探讨联合应用来那度胺和阿扎治疗治疗移植后复发的患者的耐受性和有效性。 

VIOLA研究是一项前瞻性、开放标签、I期剂量探索的多中心临床试验，旨在明确来那度胺和阿扎治疗治疗allo-SCT后复发AML或MDS患者的最大耐受剂量（MDT）。急性或慢性移植物抗宿主病或既往有3~4级移植物抗宿主病病史的患者排除在外。排除标准：肾功能或肝功能受损（定义为总胆红素大于或等于正常上限（ULN）2.5倍，天冬氨酸转氨酶或丙氨酸转氨酶大于或等于ULN的3.0倍，估计肾小球滤过率小于或等于40ml/min）；复发时接受免疫抑制治疗以及协议治疗后28天内接受过抗肿瘤治疗的患者也被排除在外。

图1 研究设计 

29例allo-SCT治疗后复发的患者（包括24例AML患者和5例MDS患者）接受连续的阿扎胞苷治疗（75 mg/m²，连续7天），随后在第10～30天逐步增加来那度胺的剂量。由改进的贝叶斯连续重评估方法（CRM）指导剂量分配和最大耐受剂量（MTD）估计。 

自2014年2月至2016年12月，该研究招募了31例allo-SCT后复发的AML或MDS患者。29例患者开始接受治疗（AML，n=24；MDS，n=5）。

中位随访时间23个月。该研究中，患者接受了中位数为3个周期的治疗（范围：0～11）。续贯阿扎胞苷和来那度胺治疗的耐受性良好。移植治疗后，使用来那度胺联合阿扎胞苷的来那度胺最大耐受剂量确定为25mg／d。3例患者发生了2～4级移植物抗宿主病；未发生移植物抗宿主病相关的死亡事件。15例患者中有7例（47％）在来那度胺联合阿扎胞苷治疗后获得了显著的临床缓解。CD8+T细胞表明复发时的γ干扰素/肿瘤坏死因子-α产生受损在来那度胺联合阿扎胞苷治疗期间未发生逆转。 

表1 15例可评估患者对治疗的最佳反应

表2  10%或以上的患者中观察到3级或以上治疗相关的非血液学不良事件

该研究表明，来那度胺可以在allo-SCT后与阿扎治疗联合使用，并且这种联合方案对复发性AML/MDS患者显示出临床活性，且不会逆转T细胞衰竭的生物学特征。连续重新评估的方法CRM模型的使用提高了最大耐受剂量评估效率，并提供了额外的灵活性。总之，该研究表明，对于allo-SCT后复发的AML或MDS患者而言，来那度胺与阿扎胞苷的联合方案是一种新的、有效的挽救治疗方案。