Jan A. Burger

终身教授

德克萨斯大学MD安德森癌症中心癌症医学系白血病科终身教授
德国弗莱堡Albert-Ludwigs大学医学院内科学教授
德克萨斯大学休斯顿健康科学中心生物医学研究生院教授
机构研究资助计划下基础研究项目研究部分的审查委员会
UT生物医学研究所实验疗法研究生项目，成员
多学科研究咨询委员会（MRAC），审稿人和成员

               

李建勇

主任医师，教授，博士后合作导师

南京医科大学第一附属医院（江苏省人民医院）血液科主任；血液病研究室主任、血液学教研室主任
中国抗癌协会血液肿瘤专业委员会名誉主任委员、前主任委员
中国医师协会整合血液病学专业委员会副主任委员
中华医学会血液学分会白血病·淋巴瘤学组副组长
中华医学会肿瘤学分会淋巴瘤学组副组长
江苏省医学会血液学分会前任主任委员
CSCO中国淋巴瘤联盟副主席
中国免疫学会血液免疫分会常委 

               

邱录贵

主任医师，教授，博士生导师

中国医学科学院血液病医院（血液学研究所）淋巴肿瘤中心主任
中国抗癌协会血液肿瘤专业委员会主任委员
天津市脐带血造血干细胞库主任
国际骨髓瘤工作组专家委员会成员
中国临床肿瘤学会淋巴瘤研究联盟副主席
整合医师协会血液专业委员会副主任委员
中国医药教育协会血液学专业委员会副主任委员
天津市抗癌协会血液肿瘤专业委员会主任委员
中国医药生物技术协会精准医疗分会常委
《Blood Advances》及《中华血液学杂志》等6种核心期刊编委/常务编委

Jan A. Burger教授：伊布替尼是一种布鲁顿氏酪氨酸激酶（BTK）抑制剂，主要通过结合BTK激酶抑制其活性。BTK是B细胞受体（BCR）信号通路的重要调节因子，在B细胞的成熟、分化、增殖过程中扮演重要角色。BTK抑制剂可通过抑制BCR通路而影响慢性淋巴细胞白血病（CLL）及套细胞淋巴瘤（MCL）的淋巴细胞增殖，与此同时，其可通过作用于细胞因子受体，影响细胞归巢，动员淋巴细胞进入循环，这是伊布替尼在成熟B细胞肿瘤患者中具有良好疗效和治疗反应的重要原因。除BCR外，BTK作为关键因子还参与了调控其它重要通路（如EGFR、ITK、TEC等），通过抑制BTK来抑制其它相应的通路而发挥协同治疗作用。

BTK抑制剂的多靶点协同效应

使用伊布替尼治疗CLL患者时，可出现淋巴结和脾脏迅速缩小、淋巴细胞增多的现象，这是因为淋巴细胞从淋巴结和脾脏进入血液，这反映了伊布替尼在起作用。MCL患者在接受伊布替尼治疗时也会出现这种现象。一般情况下，这种淋巴细胞重新分布的现象会出现在治疗开始的几周内，之后淋巴细胞逐渐下降，患者最终获得缓解。这也是BTKi相较于传统化疗而言的独特之处，两者在作用机制上的不同，展现了BTKi疗效之所以卓越的原因。在临床治疗中，BTKi需持续使用，以持续抑制BTK，进而持续抑制BCR等信号通路，发挥治疗作用。

李建勇教授：Jan A. Burger教授针对伊布替尼的作用机制进行了详细阐述。需要强调与伊布替尼的临床疗效密切相关的一点，伊布替尼的半衰期为5小时左右，且与BTK为不可逆共价结合，因此其作用可维持24h，患者一天仅需服药一次，这对临床应用而言是非常重要的，也是与其它BTKi相比的独特优势。

李建勇教授：我们在制定中国CLL指南时，伊布替尼已在美国获批上市，并纳入指南推荐用于一线和难治复发的CLL/SLL。Jan A. Burger教授作为主PI的RESONATE-2这一临床试验我们国家多个中心参与，也有我们国内自己的数据。伊布替尼的疗效与安全性已被全球多中心的、大型临床研究充分证实，也是当前唯一有长期随访数据的、长期疗效已初步被验证的BTKi。其它BTKi尚缺少长期数据。因此，伊布替尼是当前国内外CLL/SLL指南推荐的唯一BTKi。当时我们制定中国CLL指南时，预见性的将伊布替尼作为一线治疗的推荐方案。

邱录贵教授：从理论上而言，BTK抑制剂（BTKi）在成熟B细胞淋巴瘤的治疗中，应该都有其适用性。当前BTKi在成熟B细胞淋巴瘤中已获批适应证的临床研究：

• 首先为CLL/SLL适应证的研究。伊布替尼目前已被欧盟、美国及中国批准用于CLL患者的一线治疗（复发/难治也已获批）。

• 第二个适应证为MCL，伊布替尼目前已经批准用于复发/难治MCL，将来也会批准用于MCL一线治疗，至于其在MCL一线治疗中是单药还是联合应用需进一步探讨。

• 另外一个适应证为华氏巨球蛋白血症（WM），伊布替尼已在欧盟和美国获批用于WM的一线治疗。预计本月，中国也会批准伊布替尼用于WM的一线和二线治疗。

• FDA已批准BTKi用于边缘区淋巴瘤（MZL）的治疗。

• FDA已批准伊布替尼用于慢性移植物抗宿主病（cGVHD）的相关治疗。
  

除当前已获批的适应证外，还有以下在进行中的临床研究：

• 伊布替尼在弥漫大B细胞淋巴瘤治疗中的应用。由于弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）异质性很强，伊布替尼在DLBCL中的治疗情况相对比较复杂。目前而言，包括伊布替尼在内的BTKi可能对某些特定遗传学异常的患者非常有效，如具有MYD88和CD79B基因双突变的患者。因而，需要对患者进行高度选择。

  
  

以伊布替尼为代表的BTKi正在改写成熟B细胞淋巴瘤的治疗模式，有望为成熟B细胞淋巴瘤的治疗带来革命性变化。

Jan A. Burger教授：较高的总有效率（ORR）预示着药物的疗效可能会很好，但是若没有较好的长期生存数据，那么意义就不大了。ORR作为短期评判疗效的指标，无法替代长期生存数据，同时还需要长期随访数据来确认疗效。具体到当前BTKi的研究中，几乎所有的BTKi在CLL的研究中均有较高的ORR，但一些新的BTKi仍需长期随访数据来确认其PFS及OS的获益。 

邱录贵教授：不同疾病评价药物疗效所选择的指标不完全一样。理论上评价一个药物的终极标准是其能否延长患者的总生存期（OS）。关于延长患者的总生存，侵袭性肿瘤能够在较短时间内得出不同药物或方案之间的差异，例如急性白血病经过2-3年的中位随访，就能区分两个组别总生存期的差异。然而，对于惰性肿瘤，如CLL、MM等，则需要经过很长时间的随访才能获得总生存期的差异，因此大多均会采用PFS来评价药物或者方案之间的差异。

当前为了加快新药上市、尽快应用于临床，有些研究提出以MRD阴性作为PFS的替代指标。但同时也带来一些问题，这些指标能否真正反映未来PFS和OS的获益尚无法确定。理论上，二者具有较好的相关性，但药品安全性较差时，最终可能带来完全不一样的临床结局。

李建勇教授：临床试验研究终点对于不同的疾病、不同的药物甚至不同的方案可能有所区别。例如使用伊布替尼治疗CLL，其ORR尤其是CR、PR或者PR-L（部分缓解伴淋巴细胞增多）或者持续的PR-L，可能与它的PFS没有相关性，持续PR-L的患者亦能获得非常好的PFS；但若使用BCL2抑制剂治疗，其CR、PR与PFS呈相关性。因而，对于伊布替尼及其它BTKi而言，PFS是比ORR更为重要的指标。此外，长期生存即会涉及患者的依从性、药物的安全性等问题。伊布替尼一天口服一次，相较一天需要吃两次的药物而言，更有利于保障患者的依从性，进而影响到患者的长期生存获益。

今年Blood杂志发表了两篇伊布替尼5年随访数据的文章，Jan A. Burger教授的RESONATE-2研究也有4年（中位）随访数据。这些随机对照、全球多中心、长期随访的临床研究为药物的临床应用提供了坚实、可靠的数据基础。目前很多新药临床研究均为单臂试验，观察时间也尚短。

MRD阴性可能意味着PFS及OS获益，甚至治愈，并且已有研究将MRD作为主要研究终点之一，其意义是完全治愈，而观察PFS或OS需要长时间随访。但MRD观察时间相对较短，达到MRD阴性的患者也有可能会复发，可将其作为一个阶段性替代指标。   

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