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近年来肿瘤治疗领域科研接临床均发展迅猛,各领域均有突破,抗肿瘤治疗模式和适应症日新月异。2018年10月14日在武汉香格里拉酒店举行的第三届华中肿瘤高峰论坛就这各大瘤肿的规范化治疗和最新进展进行了系统盘点及热点讨论。【肿瘤资讯】有幸在会议现场采访了杨志新教授就不同驱动基因性质的NSCLC分别进行了讲解。
臺大醫院腫瘤醫學部主任
臺大醫學院腫瘤醫學研究所所長
國際肺癌研究協會(IASLC)理事
曾任NCI腫瘤內科臨床醫師
NCI腫瘤內科交換學者
驱动基因阴性非NSCLC治疗亮点
杨志新教授:2018年IV期驱动基因阴性的肺癌治疗取得了很大的进展,许多III期临床试验陆续报道,这些临床研究大致可以分成两类:第一类,比较单药免疫治疗和化疗的III期临床试验。Keynote 042研究结果显示,在PD-L1表达大于1%的患者Pembrolizumab组与化疗组患者OS存在差异。并且在PD-L1表达大于50%的患者这种差异更加显著,但是在PD-L1表达在1-49%的患者OS无明显差异。是否PD-L1表达在1-49%的这部分患者就不建议一线免疫单药治疗呢?免疫联合治疗是探索的重要方向。 第二类,免疫联合治疗相关III期临床研究。主要有三种免疫治疗药物联合化疗取得了重要进展:第一,PD-L1抑制剂Pembrolizumab( Keytrauda)。KEYNOTE-189研究为Pembrolizumab联合培美曲塞/铂类对比培美曲塞/铂类一线治疗无EGFR突变或ALK融合基因晚期非鳞NSCLC患者,结果显示pembrolizumab联合化疗可以显著改善患者的OS,延长PFS,这一结果也进一步证实了II期临床研究KEYNOTE-021G的结果。在鳞癌方面,KEYNOTE-407研究显示Pembrolizumab联合化疗可以显著改善患者的PFS和OS。因此,肺鳞癌患者是否不论PD-L1的表达情况均可以考虑免疫联合治疗来改善患者的生存状况,临床上这也是一种可选治疗策略。第二,PD-1抑制剂Ateozolizumab。IMpower132研究证实Atezolizumab联合培美曲塞/铂类用于晚期非鳞NSCLC一线治疗可以显著改善患者的PFS,但是今年WCLC更新的OS数据显示差异无统计学意义,HR为0.81(95%CI 0.64-1.03)。相对于Pembrolizumab,Atezolizumab对患者生存的改善并没有那么显著,其潜在的原因是什么呢?我们知道IMpower132研究允许患者后续接受免疫治疗,可能这部分患者占比较大影响了OS的结果,但是具体如何有待进一步探究。ECOG4599、BEYOUND等研究均显示化疗联合贝伐珠单抗可以显著改善肺腺癌患者的生存。是否可以在免疫联合化疗的基础上再联合贝伐珠单抗来达到“四药联合”,进一步增强抗肿瘤治疗疗效呢?Impower150研究证实这一结果,四药联合的确比三药更好。并且研究显示Atezolizumab联合化疗的疗效和化疗联合贝伐珠单抗相似,都较四药联合要差。所以,今年IV期患者的治疗方面是是取得了巨大的进展。
免疫治疗如何选择患者呢?PD-L1是一个重要的指标,CheckMate 227研究也证实了TMB似乎也是一个重要的筛选患者的指标,CTLA-4抗体伊匹木单抗(ipilimumab)联合PD-1抑制剂Durvalumab免疫联合免疫疗效显著,并且疗效持续时间较长。PD-L1和TMB这两个指标均得到了临床的验证,凡是如何更好地选择免疫治疗的人群,是否可以在TMB的基础上再加上其他的biomarkers进一步提高患者疗效,有待进一步的探究。
ALTA-1L研究的意义
杨志新教授:前期的II期临床研究ALTA的研究结果已经肯定了Brigatinib作为二线治疗ALK阳性NSCLC患者的疗效。那么Brigatinib在未经ALK-TKI治疗的ALK阳性患者疗效如何呢?2018年WCLC上以TOP5摘要重磅公布并且同日发表在《新英格兰医学杂志》的ALTA-1L研究给出了答案。该研究入组了既往未接受ALK-TKI的IIIB/IV期ALK+NSCLC患者,1:1随机进入Brigatinib组,也就是我们认为的2线或2.5线的ALK的抑制剂或标准一线克唑替尼组。在设计该临床研究之初,ALEX研究Alectinib还未面世,因此对照组设计为克唑替尼。ALTA-1L研究期中分析独立平生委员会评估结果显示两组的PFS有明显差异,HR为0.49(95% CI,0.33-0.74),P值为0.0007,相对与克唑替尼组,Brigatinib可以降低51%的疾病进展率,因此研究也随之停止入组。但是我们可以看到该研究缩放时间仅有11个月,如果继续随访HR是否会发生变化,我们不得而知。但是,目前来看Brigatinib组患者的PFS相当长,因为目前还没有达到中位的PFS,克唑替尼组患者的mPFS为9.8个月,与以往研究结果类似。ALK突变患者容易出现脑转移,ALTA-1L研究纳入了30%已经有脑转移的患者。对于有脑转移的患者,相较于克唑替尼,Brifgatinib可以显著降低疾病进展风险,HR为0.27,也就是说在脑转移的患者Brigatinib似乎有更好的治疗效果。但是,由于随访时间不够,病人数目少,我们还需要再进一步的追踪这个研究的分析结果以及整体的存活率。不过Brigatinib作为新的一线ALK的抑制剂,为ALK阳性患者提供了更多的治疗选择。
值得注意的是,Brigatinib的使用方法有些特别,如果初始使用剂量为180mg,有相当比例的患者会出现肺纤维化的副作用。但是,在使用brigatinib时应该先用90mg,观察1周如无特殊再增加剂量至180mg,可以大幅度降低肺纤维化不良事件的发生率。
一、二、三代EGFR-TKI如何排兵布阵
杨志新教授:亚洲患者EGFR突变率高达40%,甚至在非吸烟女性腺癌患者中其突变率可达60%,因此这部分患者如何治疗就显得非常重要。这类患者按突变类型大致可以分成三类:第一类,常见突变,也就是19号外显子的缺陷,21号外因子的突变;第二类, 20号外显子T790M原发性突变;第三类,其它罕见突变。罕见突变在今年有一个很重要的突破,今年FDA批准了三个罕见EGFR突变的适应症用,第一个是阿法替尼,LUX-lung3、6、7等研究分析显示阿法替你对罕见突变的患者有效,且疗效和常见突变类似,所以FDA根据这33个病人给了阿法替尼一个适应症。但是,阿法替尼对20号外显子插入突变患者效果并不理想,甚至第一、二、三代EGFR-TKI都不甚理想。今年研究发表了两个重要的药,分别是武田制药的Poziotinib和美国一家知名度并不是很高的制药厂的AP32788。但是,Poziotinib的副作用显著,甚至有70%-80%必须要减量,也就是说在20号外显子插入突变治疗上虽然取得了突破,但是治疗上可能需要一段时间的磨合。
85%到90%的患者属于EGFR常见突变,可以选择第一、二、三代的EGFR-TKI可以选择。第一代EGFR-TKI为临床最常使用的,我们也熟悉治疗的结局;第二代阿法替尼刚在国内上市,另外一个重要的但是尚未在国内上市的药物Dacotinib。去年ASCO Tony Mok教授报告了头对头比较阿法替你和Dacotinib的ARCHER 1050研究的PFS结果,今年再度报告了OS的结果,其研究结果均为阳性,Dacotinib的mPFS可达16个月。第三代的奥希替尼一线使用PFS长达19个月。三代的EGFR-TKI如何排布布阵呢?如果第一、二代失败后还有一半有T790M突变的病患者可以使用第三代EGFR-TKI,所以个人认为三代EGFR-TKI还是要续贯、连续使用,二代进展后更换第三代,或者是第一代加第三代。其实这个问题是目前一个研究非常重要的一个课题,那么目前并没有相关、大型的研究去证实这个问题。希望在不久的将来,大家可以聚集力量,做第三代相对于第二代加第三代,或者第一代加第三代EGFR-TKI比较研究,探究何种方式可以最大化患者获益,为临床使用提供一个更好的治疗方案。
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