汇报者：周彩存教授

在中国，奥希替尼已获批治疗EGFR TKI耐药后T790M突变的NSCLC患者，尽管初治疗效显著，但奥希替尼最终会发生耐药。奥希替尼的耐药机制是目前研究的热点，相关研究报道也逐渐增多，但目前尚未有奥希替尼在中国患者中大样本耐药机制的研究报道。ARUA 17研究是一项开放的II期单臂研究，评估奥希替尼在东亚局部晚期或转移性的EGFR TKI治疗进展后T790M突变的NSCLC患者中的疗效和安全性。截至2017年10月31日，本研究检测了来自AURA 17中的107例中国耐药患者的血浆样本，探索奥希替尼的耐药机制。 

本研究旨在探寻中国NSCLC患者奥希替尼的耐药机制，并分析cfDNA的标志物与患者临床结局的关系。（研究入组流程见下图1）

研究自基线开始连续采集患者的血浆标本直至PD，治疗过程中采用ddPCR动态检测EGFR突变（L858R、ex19del、T790M和C797S）的变化情况。基线和PD时采集配对的血浆标本分别进行75个基因panel（UMI系统）的NGS测序，寻找介导奥希替尼耐药的基因变异。本研究同时分析了基因变异与患者的ORR和PFS的关系。

图1. 研究入组流程图 

AURA 17研究的总体人群为171例，本研究纳入的107例患者接受奥希替尼治疗的疗效与总体人群相当。本研究中患者的ORR为68.2％，mPFS为8.2个月，mOS为21.5个月。PD时有15例患者检测到获得性C797S突变，与T790M突变的关系均为顺式 (in cis) 。C797S突变在L858R或Ex19Del之间无差异（分别为6例和9例）。对C797S突变类型进行分析，发现了一种新的变异模式，2390_2391delGCinsCT。其它发生在EGFR基因的耐药变异包括L718Q、I744T、C775Y、G796S/D、T854I突变以及EGFR扩增。

107例患者中有82例在PD时的cfDNA中检测到EGFR敏感突变，其中45例患者检测到旁路激活，包括AKT2、ALK、DDR2、ERBB2/3、HRAS、JAK1/2、KRAS、MET、NTRK1、PIK3CA、RIT1和PTEN等变异。旁路激活的患者多见于PD时仍存在T790M突变的患者（vs PD时T790M消失：64.6% vs 55.9%）。

血浆中检测到C797S到RECIST PD的中位时间是2.8（1.4~8.4）个月。

图2. RECIST PD前检测到C797S突变 

治疗3周时EGFR敏感突变的清除与较好的ORR、PFS（9.6个月 vs 4.0个月，p<0.001）和OS（21.5 个月 vs 11.7个月，p<0.001）相关；治疗6周时EGFR敏感突变的清除与较好的ORR、PFS（8.3个月 vs 4.2个月，p<0.001）相关，OS也看到更好的趋势（17.4个月 vs 13.0个月；P=0.075）。

图3. EGFR敏感突变的早期清除与更好的治疗结局相关

PD时存在T790M与较长的PFS（11.1个月 vs 4.2个月，p<0.001）和OS（19.4个月 vs 12.5个月，p=0.003）相关。PD时T790M的存在也与EGFR敏感突变清除相关。

图4. PD时存在T790M突变与更长的PFS和OS相关 

EGFR C797S获得性变异是奥希替尼最常见的耐药机制。最常见的旁路基因耐药变异包括ERBB3、PIK3CA、MET、ERBB2和HRAS。EGFR敏感突变的早期清除及PD时T790M的存在与更好的ORR、PFS和OS相关。在中国NSCLC患者中观察到奥希替尼的不同的耐药机制，可以通过血浆检测早期发现耐药突变，显示出在治疗过程中进行液态活检的重要性。本研究的局限性在于分析结果仅仅局限于接受奥希替尼进展后的患者。

点评专家：Linda Coate教授

AURA 17研究在不到2年的时间里招募了171例T790M突变的患者，体现出了中国速度。本次研究的优势在于：第一，样本量较大，为探寻奥希替尼耐药突变带来了重要数据；第二，奥希替尼耐药的患者都来源于临床试验，有足够的临床数据可以分析；第三，研究采用了经过验证且广泛应用的检测技术；第四，检测到除C797S外多种耐药机制，丰富了人们对于肺癌的认识，也加深了对奥希替尼耐药的理解；第五，再次证实了血浆EGFR的清除率可以预测疗效。同时，该研究也存在一些局限性：首先，并不是所有的患者都有配对的组织可供检测；第二，没有详细描述患者的临床特征；第三，采用75个基因的panel检测血浆ctDNA的结果是否可重复，有待进一步研究；第四，未来需要可靠、标准化且易于操作的ctDNA检测方法。 

本研究提示可以通过血浆检测探索奥希替尼的耐药机制，C797S耐药突变是未来药物研发的一个重要靶点。致力于克服奥希替尼耐药的研发工作将为EGFR突变患者带来新的希望。