秦叔逵

教授

解放军八一医院肿瘤内科
担任国际肿瘤免疫学会（SITC）理事
亚洲临床肿瘤学会（ACOS）常务理事
中国临床肿瘤学会（CSCO）副理事长
北京CSCO基金会理事长
国家卫生计生委肿瘤规范化诊治专家委员会员
肝癌、胃肠间质瘤和癌痛专家组组长

在中国，转移性结直肠癌患者的三线治疗手段有限。呋喹替尼是新型高选择性的小分子VEGFR1、2及3抑制剂。在III期FRESCO研究显示，呋喹替尼用于中国转移性结直肠癌患者对比安慰剂，显示出有显著统计学和临床意义的OS获益。总体人群分析显示，呋喹替尼对比安慰剂显著延长OS，呋喹替尼组的mOS为9.3个月，较安慰剂组延长了2.7个月，降低了35%的死亡风险。此外，呋喹替尼组的mPFS亦显著延长，由安慰剂组的1.8个月延长至3.7个月，疾病进展风险降低74%。FRESCO研究受到了全球的关注，研究结果首次在2017年美国ASCO年会上进行口头报告，主要研究结果在国际知名医学期刊JAMA《美国医学会杂志》发表。正是基于呋喹替尼的显著疗效，国家食品药品监督管理局药品审评中心将呋喹替尼纳入优先审评程序。近日，呋喹替尼已经证实获得NMPA（原CFDA）批准上市。呋喹替尼的上市，将为晚期结直肠癌患者三线或以上抗血管生成治疗提供新选择。值得一提的是，在FRESCO研究中，推荐剂量下患者总体的安全性和耐受性良好，最常见的药物相关性不良事件（AE）及≥3度AE为高血压。秦教授在本次CSCO大会上进行的研究报告旨在探索FRESCO研究中高血压发生和呋喹替尼生存获益的关系。

FRESCO研究入组了既往至少接受过二线标准化疗失败后的mCRC患者，共416例患者参与随机，2:1分配至呋喹替尼组（n=278，5mg，qd，用药3周，停药1周，q4w）和安慰剂组（138），患者持续用药直至疾病进展或不可耐受的毒性或要求出组。本次分析纳入了FRESCO研究的ITT人群，即至少完成了1个周期治疗的患者。根据患者是否出现高血压进行分组，即在接受呋喹替尼治疗2个周期内出现或不出现高血压的患者与安慰剂组对比。 

在FRESCO研究中，至少接受过1次研究药物治疗的患者定义为安全性人群，呋喹替尼组和安慰剂组分别为278例和137例。在ITT人群中，呋喹替尼组和安慰剂组分别有255例和98例患者完成至少1个周期的研究药物治疗，纳入OS和PFS分析。呋喹替尼组的255例患者中，136例患者至少出现过1次任意级别的高血压，119例患者未报道高血压。其中52例患者报道有3度高血压，203例患者未出现3度高血压。安全性人群的高血压发生率总结见下表1。安全性分析人群中，呋喹替尼组仅1例（0.4%）患者因为高血压永久停药，因高血压进行剂量减低和剂量中断的患者分别为7例（2.5%）和6例（2.2%）；安慰剂组无患者因为高血压进行剂量调整或中断。至第一次出现高血压的中位时间，呋喹替尼组和安慰剂组分别为10天和8天。对比ITT人群中，呋喹替尼组出现或不出现任意级别高血压患者的基线临床特征，无显著差异。 

表1. 安全性人群中，各个级别高血压发生率

在ITT人群中，根据呋喹替尼组患者是否出现任意级别的高血压进行分组，结果显示，无论患者是否出现任意级别高血压，其OS均显著优于安慰剂组。其中出现高血压的患者对比安慰剂组，mOS分别为9.59 vs 7.93个月(HR=0.68，95%CI: 0.50-0.92，p=0.014)；未出现高血压的患者对比安慰剂组，mOS分别为10.25 vs 7.93个月(HR=0.66，95%CI: 0.48-0.90，p=0.009)，生存曲线对比见下图1。

图1. ITT人群中，呋喹替尼组患者是否出现任意级别高血压患者的生存分析 

进一步根据呋喹替尼组患者是否出现≥3级高血压进行分组（52例出现，203例未出现），结果显示，无论患者是否出现≥3级高血压，其OS均显著优于安慰剂组。其中出现≥3级高血压的患者对比安慰剂组，mOS分别为10.68 vs 7.93个月(HR=0.59，95%CI: 0.39-0.90，p=0.019)；未出现3级高血压的患者对比安慰剂组，mOS分别为9.59 vs 7.93个月(HR=0.69，95%CI: 0.52-0.91，p=0.008)，生存曲线对比见下图2。

图2. ITT人群中，呋喹替尼组患者是否出现≥3级高血压患者的生存分析 

PFS分析显示出与OS结果相似的获益。根据呋喹替尼组患者是否出现任意级别的高血压进行分组，结果显示，无论患者是否出现任意级别高血压，其PFS均显著优于安慰剂组，PFS曲线对比见下图3。进一步根据呋喹替尼组患者是否出现≥3级高血压进行分组，结果显示，无论患者是否出现≥3级高血压，其PFS亦均显著优于安慰剂组，PFS曲线对比见下图4。

图3. ITT人群中，呋喹替尼组患者是否出现任意级别高血压患者的PFS分析

图4. ITT人群中，呋喹替尼组患者是否出现≥3级高血压患者的PFS分析

无论呋喹替尼组患者是否出现高血压或是否出现≥3级高血压，均观察到呋喹替尼对比安慰剂的显著生存获益。