DASPERSE/CA180-400研究是一项开放性多中心Ⅳ期研究，旨在分析CML患者换用达沙替尼之后能否在不影响疗效的基础上减轻或消除伊马替尼相关的非血液学毒性。

对于接受平均治疗时间为5.8年的伊马替尼治疗后的CML患者，一半以上会出现至少1种低级别不良反应，并且这种不良反应从伊马替尼治疗6年时的34.3%上升到8年时的52.6%。

达沙替尼和伊马替尼在不良反应的发生方面存在差异。达沙替尼发生胸腔积液的比率高于伊马替尼，而伊马替尼的颜面部水肿、肌痉挛、肌痛、恶心、呕吐的发生率较高。

DASPERSE(CA180-400)研究招募了使用伊马替尼治疗已达到最佳疗效，但发生了持久的低级别不良反应的CML慢性期（CML-CP）患者。

该研究的纳入标准为：接受至少3个月的伊马替尼治疗，且发生至少1种治疗相关的1/2级非血液学毒性，这种毒性持续存在2个月或者在第1年中重复出现至少3次。入组患者每日服用1次达沙替尼（100mg），服用12个月或直至疾病进展、治疗失败、发生不能耐受的毒性、或患者拒绝继续服用。

主要研究终点为在换用达沙替尼后的3个月内，伊马替尼相关1/2级非血液学毒性减轻的患者数量。次要研究终点包括达沙替尼相关不良反应发生率、患者症状负担的改变、达沙替尼治疗的前3个月内伊马替尼相关非血液学毒性至少有1种发生了1/2级消失或2级缓解的患者比例以及达沙替尼治疗后分子学反应的发生率。

根据美国国家癌症研究所第4版本（NCI v4.0）的通用不良事件术语标准（CTCAE）对不良反应进行评估。CML安德森症状量表（MDASI-CML）评估患者症状负担，WPAI问卷评估患者日常工作和活动能力、EORTC QLQ-C30问卷评估患者生活质量。

BCR-ABL1转录水平分为≤0.0032%, 0.0032%-0.1%, 0.1%-1%, 1%-10%，>10%。主要分子学反应（MMR）对应的转录水平为≤0.1%，分子学反应（MR）对应的转录水平为≤0.0032%。

研究初始，在入组的39例CML-CP患者中发现了121个伊马替尼相关不良反应，在达沙替尼治疗的前3个月，75%的不良反应消失，2%得到改善，详见图1。

伊马替尼常见的不良反应有肌痉挛（n=22），颜面部水肿（n=10）和皮疹（n=10），达沙替尼治疗的前3个月里只有1例肌痉挛、1例颜面部水肿和2例皮疹未得到改善。且此结果不受年龄的影响。34例（87%）患者在其他不良反应没有加重的同时至少有一种不良反应得到改善。4例患者在换用达沙替尼后不良反应未发生改变。只有1例患者在换用达沙替尼的第一天，乏力从1级升高到2级。

达沙替尼相关的不良反应主要为1/2级不良反应，与先前报道相符。本研究中34例（87%）患者发生了达沙替尼相关的不良反应，其中1/2级有23例，主要为头痛(33%)、胸腔积液（26%）、乏力（23%）、皮疹（23%）、腹泻（21%）和呼吸困难（21%）。

达沙替尼相关的3级非血液学毒性有头痛、呕吐、乏力、呼吸困难、肺水肿、剧烈疼痛（各1例）、腹泻（2例）。4级不良反应有贫血、血小板减少和高尿酸血症（各1例）。

11例（28%）患者发生严重的不良反应，其中4种是与达沙替尼相关的（胸腔积液、PAH、肺水肿、发热）。10例与达沙替尼相关的胸腔积液患者中，3例（8%）为1级，7例（18%）为2级。3例患者发生了1级PAH。 6例（15%）发生了1/2级心功能紊乱。

达沙替尼每日给药剂量平均为98mg(25-100mg)，平均给药12个月（1-13个月）。23例（59%）患者在达沙替尼治疗过程中发生1次治疗中断，2例（5%）发生3次治疗中断，21例（54%）发生4次及以上的治疗中断。大部分中断是由于非血液学毒性（19例）。15例（38%）患者接受了减低剂量，其中，13例（33%）接受一次剂量减低，到80mg/d；2例（5%）患者接受了2次剂量减低，先后到80mg/d、50mg/d。

3例患者因达沙替尼的药物相关不良反应而终止了治疗。这些患者的不良反应均发生在达沙替尼治疗的早期，且经减低剂量治疗后，再次出现相同或不同的不良反应。在停用达沙替尼后，不良反应均消失或减轻。

17例（44%）患者在研究结束时治疗反应得到了加深，没有患者因换用达沙替尼而使病情恶化。

达沙替尼治疗12个月后，达到MR的患者在基线水平上多了一倍，达到56%。在研究初始，有4例患者BCR-ABL1转录水平>1%,而在换用达沙替尼治疗12个月后这些患者的治疗反应得到提高，转录水平为≤1%。研究结束时，只有4例（10%）患者的反应低于MMR，BCR-ABL1转录水平在0.1-1%。详见图2。

使用MDASI-CML和EORTC QLQ-C30分别评估患者的不良反应症状严重程度/对日常生活产生的干扰和生活质量。

达沙替尼治疗2周后，患者的症状严重度和症状对日常生活产生的干扰均得到改善，且在治疗4周时进一步改善，并能始终维持。症状严重度评分平均值从基线的3.85改善到研究结束时的2.9，症状产生的干扰评分平均值从3.91改善到2.64。MDSAI-CML评估CML症状，也均得到改善。CML症状严重度评分平均值从基线的4.81改善到12个月时的2.68。详见图3。

EORTC-QLQ-C30问卷调查发现，患者的情感和社会功能均得到改善。总体上讲，患者的健康状况在达沙替尼治疗12个月后得到了提高。

DASPERSE研究表明，接受伊马替尼治疗的CML患者，在换用达沙替尼治疗后能显著改善伊马替尼带来的慢性、低级别不良反，而且达沙替尼治疗初期便能明显提高患者的生活质量、降低症状负担。达沙替尼治疗相关的不良反应与前期报道相符，大部分为低级别、非慢性且较少导致治疗终止；同时，达沙替尼治疗能产生更深程度、持续的分子学反应。

综上，CML患者在发生伊马替尼相关的1/2级慢性不良事件时，换用达沙替尼治疗能使这部分患者获益。