介绍Wnt信号途径之前，先了解一下β-catenin的降解复合体，该降解复合体主要由APC、Axin、GSK3、CK1等构成。

Wnt的受体是卷曲蛋白（frizzled，Frz），Frz胞外N端具有富含半胱氨酸的结构域，能与Wnt结合。Frz作用于胞质内的蓬乱蛋白（Dvl），Dvl能切断β-catenin的降解途径，从而使β-catenin在细胞质中积累，并进入细胞核，与T细胞因子（TCF）相互作用，调节靶基因的表达。在没有Wnt信号时，β-catenin被降解复合体降解，无法进入细胞核，Groucho与TCF结合。

TCF是一类具有双向调节功能的转录因子，它与Groucho结合抑制基因转录，而与β-catenin结合则促进基因转录。Wnt还需要另外一个受体，即LRP5/6，属于低密度脂蛋白受体相关蛋白（LRP），但至今还不清楚它如何与Frz一起活化Dvl。

研究显示，敲除小鼠中编码β-catenin的基因CTNNB1可导致中胚层发育障碍，进而使原肠胚发育停滞。敲除其他Wnt通路的信号分子以及在各种组织中条件性敲除CTNNB1的研究表明Wnt/β-连环蛋白信号在几乎所有器官的形成和维护中发挥作用。例如在肠上皮细胞中，Wnt信号启动几组对干细胞的维持、细胞增殖、分化成潘氏细胞系所必需的转录程序。用实验手段将肠道的Wnt信号的撤除导致干细胞、隐窝和肠上皮受损。与Wnt信号在控制肠道干细胞间隔方面的主要生理作用一致，β-连环蛋白的过度激活（如通过APC的突变失活或CTNNB1的突变激活）会导致小鼠过度生长以及肠道肿瘤的形成。

研究显示，体内具有T细胞炎性（T cell-inflamed）微环境的患者更容易对免疫治疗起反应，相对应的不具有T细胞炎性（Non‑T cell-inflamed）微环境的患者可能对免疫反应耐药。有效免疫反应的诱导如下图所示：

肿瘤细胞产生CC趋化因子配体4，刺激了亮氨酸拉链转录因子ATF样3树突细胞BATF3 DCs的招募，BATF3 DCs 发现肿瘤细胞，然后产生干扰素IFNα和 IFNβ，转移到肿瘤引流淋巴结（tumour-draining lymph node），活化的BATF3 DCs 启动抗原特异性T细胞，启动的T细胞随后在趋化因子CXCL9和CXCL0的作用下接触肿瘤，趋化因子CCL2招募自然杀伤细胞（NK cells），启动整个免疫反应。

体内实验表明β-连环蛋白的激活可以导致Non‑T cell-inflamed的肿瘤微环境，从而引起对免疫治疗的耐药，如下图所示：

由β-连环蛋白的激活引起的免疫逃逸机制如下：β-连环蛋白的激活抑制了CCL4的产生 ，从而无法招募BATF3 DCs进入肿瘤微环境，因此CXCL10的缺少就无法诱导T细胞启动，最终导致效应T细胞无法进入肿瘤微环境。

对TCGA数据库中包含的所有实体瘤的数据分析显示，大多数肿瘤类型中存在相似的non‑T cell-inflamed和β‑catenin信号激活的关联。这里就包括CRC，CRC中存在高频率的影响β‑catenin信号通路的突变，而且对于免疫治疗没有反应。研究显示CRC中MSI亚型和间叶细胞亚型（MSI subtype and the mesenc mesenchymal ）具有 T cell-inflamed, 而新陈代谢亚型和标准亚型（metabolic subtype and the canonical subtype）具有 non‑T cell-inflamed，这与MSI亚型和间叶细胞亚型的肿瘤发展都不依赖激活WNT–β‑catenin 信号途径相符，另外MSI亚型对免疫治疗有很好的反应率。

总之，对于细胞通路机制的研究会帮助我们更好理解药物反应机理，也能帮助我们研究出更好的抗肿瘤药物。