刘晓晴教授：解放军第307医院全军肿瘤中心肺部肿瘤科

近几年，总体上肿瘤领域的治疗进步是非常之快的，最引起大家关注的一个是分子靶向治疗，还有一个就是免疫治疗，分子免疫治疗近些年来异军突起，成为了肿瘤治疗中一支非常重要的新兴力量。

在肺癌领域，从2015年第一支PD-1抑制剂进入临床以来，不到三年的时间，以nivolumab为代表的4个PD-1/PD-L1药物进入了国际指南的推荐，从二线治疗快速的推进到一线治疗，甚至进入到局部晚期非小细胞肺癌的维持治疗中，可以说是全面开花。

靶向治疗目前主要针对有驱动基因突变的肺癌，而对无基因突变的肺癌疗效欠佳，特别是鳞癌，化疗的疗效差，副反应大，是临床医生面临的棘手问题，而PD-1抑制剂nivolumab给这部分患者带来了曙光。nivolumab的I期CA209-003 研究的5年生存结果显示，接受nivolumab治疗的经治晚期非小细胞肺癌患者的5年总生存率达16%，结果涵盖不同的PD-L1表达水平及肿瘤组织学类型（鳞癌和非鳞癌）。

免疫治疗整体上给我们的临床治疗带来了很大变化，提高了患者的长期生存获益，但是因为这些药物进入临床仅仅两年多，时间还是比较短，所以我们面临的问题、困惑也非常多。临床研究中，我们看到了一部分患者疗效非常好，也有部分患者的疗效并不是非常明显。 

第一、如何通过生物标志物来筛选能从免疫治疗获益的人群，这是大家非常关注的热点问题。

目前为止，我们看到至少有两个生物标志物是非常值得重视的，已经有了部分循证医学证据证明它的价值。一个是PD-L1表达，在非小细胞肺癌二线治疗中，非鳞癌患者经过PD-L1筛选，阳性人群获益更多；而鳞癌无论PD-L1表达与否都能获得长期生存获益。另一个是肿瘤突变负荷（TMB）。在对一线治疗的CheckMate-026研究进行回顾性研究时，看到在一些高突变负荷的患者中，有非常多的获益优势。而今年初公布的III期临床研究CheckMate -227显示，在肿瘤突变负荷（TMB）较高的非小细胞肺癌（NSCLC）患者一线治疗中，nivolumab 与 ipilimumab联合治疗较化疗在无进展生存期（PFS）上更具优势。因此肿瘤突变负荷有望成为一个重要的、可以筛选出获益人群的生物标志物。未来在探索性研究中，可能还有很多很多工作需要我们来进行，甚至多个（生物标志物）联合检测，来助力免疫治疗筛选出更加精准的人群，这是第一个问题，获益人群的筛选。

第二、如何在免疫治疗药物的组合上进行优化，也是让更广人群更多获益的又一个思路。然而，虽然有很多患者在接受免疫治疗以后获益非常明显，但我们也看到，无论在一线、二线或者在维持治疗中，获益的有效率或获益时间还是比较有限，距离医生或患者的期望值还是有一段距离。对这样一个非常有效的治疗，希望进一步优化它，使患者从这种治疗获得更大的益处。

免疫联合治疗具有分子及临床理论基础。例如，我们知道肿瘤突变负荷比较多的这部分患者，可能会对免疫治疗有一个更好的效果。然而，部分“冷肿瘤”患者PD-1/PD-L1抑制剂单药使用可能不能达到预期的疗效。目前有多种联合治疗试验正在进行中，对这部分患者，我们联合化疗、放疗等治疗手段，被杀伤的肿瘤细胞释放肿瘤抗原，使“冷肿瘤”变成“热肿瘤”，在这个基础上，免疫治疗能让更广人群实现长期生存。

因此，免疫治疗跟什么治疗进行一个科学、合理、有效的联合，以发挥免疫治疗最大的疗效也是值得我们在未来、或者在目前的临床实践里面应该关注或者着重解决的问题。另外，未来联合治疗急需探索和进一步解决的问题还有很多，包括联合方式的选择(序贯、同步、维持)、联合的最佳时机和剂量、毒性管理及药物经济管理等。

王宝成教授：解放军济南总医院副院长，CSCO 免疫治疗专家委员会主任委员

免疫治疗是在化疗和靶向治疗之后涌现出的一个全新的肿瘤治疗方法，它的作用机理和化疗及靶向治疗完全不同。从药理上、病理、生理作用过程、抗肿瘤的机理，以及病人的应答判断、毒副作用处理等等方面，和以往的抗肿瘤治疗是不同的，以前的评价标准、思考方法，可能要重新推倒重来。所以必须在免疫治疗药物上市之前，要告知医护人员，相关的患者和患者家属，临床医生必须有所准备。

第一、我们不能把PD-1/PD-L1与以前的所谓免疫治疗混为一谈，把新的免疫肿瘤治疗当成一种可有可无的辅助治疗；第二、也不要把它当成一个神药，觉得用了这个药好多肿瘤就可以被攻克了。这里面问题还很多，如何能够规范我国肿瘤免疫治疗、促进交流合作、提高整体学术水平显得尤为重要。为此，我们启动了“免疫治疗规范化培训”项目，建立了CSCO免疫专委会的合作机构。我们专业委员会、以及合作机构，主要是由有丰富免疫治疗经验的专家组成，目的是把免疫治疗相关的科学规范的知识、技术阐述清楚，帮助医护人员在实际工作中做出正确选择，选择合适的病人，处方合适的药物，使I-O治疗药物在肿瘤治疗过程当中发挥最好的作用。在2018这个“中国肿瘤免疫治疗元年”，我们也得到了包括百时美施贵宝等公司在内的大力支持，将通过开展全国巡讲，建立示范基地等工作进行知识宣教、技术推广、技能培训，在此基础上，还有进一步的学术交流，包括国际学术交流，让这个创新疗法，可以物尽其用。

CSCO免疫治疗专业委员会作为国内最具影响力的临床肿瘤协会CSCO的专业机构，我们在免疫疗法上市前的宣传和教育工作是我们义不容辞的责任。随着国家政策环境的不断优化，学界在积极推进学术交流与临床实践方面也不断提升。在这一过程中，我们希望通过经验丰富的专家，机构共同努力，一同推进免疫治疗在国内合理安全的应用。与此同时，我们也得到了包括百时美施贵宝等在内的很多团体会员单位的支持，利用他们的全球实践经验推动创新，实现学企协作，共同将中国免疫治疗推上新高度。

我们第一批遴选了八家合作机构，来落实推广“免疫治疗规范化项目“，这八家机构都是参与过多项国际多中心免疫治疗研究的单位，也是CSCO免疫治疗专委会主要的领导单位，具有免疫治疗的丰富经验和水平。将以他们为中心，继续往外辐射，开展理论培训、实践操作培训，并组织青年学者赴海外有实践经验的肿瘤免疫治疗的海外医院，进行短期的进修培训，让临床医生掌握免疫治疗的病人选择、诊疗方法、副反应处理等等知识。

CSCO免疫治疗专业委员会在各位专家的共同努力下，未雨稠缪，期待新疗法可以早日造福中国肿瘤患者。

 （部分内容摘自BMS历史数据）