自新冠病毒肆虐以来，原始毒株已经经历了数次突变，每次突变都有可能使抗体降低或失去对新冠突变株的中和活性，对新冠中和抗体及疫苗的研发带来了挑战。

有没有一种新方法，实现对病毒抗体药物的快速响应？

近日，一篇刊载在PNAS（《美国科学院院报》）的研究表明，通过构建一个抗体优化的深度学习框架，提高了现有新冠抗体的中和活性及广谱性，为抗体药物的研发提出了新的路径和方法。

该研究由清华大学医学院张林琦教授团队、清华大学智能产业研究院（AIR）彭健教授团队和麻省理工的研究团队共同完成。

结果表明，具有单个突变或其组合的优化抗体可以使针对SARS-CoV-2变体（包括Delta）的中和活性提高10至600倍。

该方法还有望利用深度学习优化设计针对Omicron和未来新兴变体的强效抗体。

团队怎么做到的？

研究团队通过综合分析抗体与新冠病毒刺突蛋白在原子水平的相互作用，结合深度学习模型，完成了从抗体AI优化设计、抗体合成、功能评估和再优化的闭环程序。

基于大量抗体-抗原复合物结构及结合亲和力数据，研究团队开发了一种基于注意力的几何神经网络架构，该模型可有效地提取残基间相互作用特征并预测由于抗体单个或多个氨基酸变化所引起的结合亲和力变化。

深度学习框架的抗体优化平台。（A） 管线概览（B）几何深度学习模型。WT复合体和突变复数结构使用共享的几何注意力网络进行编码。然后，由ΔΔG测量的突变的影响由比较两种复合物特征的网络预测。（C）P36-5D2抗体优化。鉴于复杂的结构，我们首先模拟不同的变异，然后评估潜在的CDR突变，这些突变将通过预测的ΔΔG值来改善结合。在实验室实验中检查具有最高ΔΔG分数的突变体，并将具有中和效力的突变体组合在下一轮优化中。（D）优化提高了对SARS-CoV-2和Delta变体的中和能力。（E）IC的对数折叠变化50相对于原始抗体。

值得注意的是，该方法采用了AlphaFold2的基本技术：运用图网络模型，以及引入为注意力机制的变量处理方法。

通过一系列注意力系数的分配机制，注意力模型可以学习识别蛋白质界面附近有助于结合亲和力的关键残基对。

研究团队对抗体的CDR区进行点突变，预测抗体突变后对新冠原始株及突变株的结合效果，获得具有高亲和力的抗体突变，并进行实验验证。与传统方法相比，深度学习具有更大的搜索空间，并且可同时针对不同新冠进行突变株抗体优化，由此理论上可获得更高效更广谱的中和抗体。

研究团队对新冠中和抗体P36-5D2进行优化，该抗体对新冠原始株、Alpha、Beta和Gamma突变株具有较高的中和活性，但Delta突变株的中和活性较低。结果显示，经过三轮的优化，P36-5D2优化抗体对新冠原始株及Delta突变株的中和活性都有显著的提升，中和IC50值可提高10倍至600倍（上图D），最优的抗体对突变株的平均中和IC50值达到0.006 μg/ml。

并且研究团队初步优化了抗体P36-5D2对Omicron突变株的中和活性（下图）。假病毒中和结果表明该深度学习模型能够有效地预测抗体突变，并提高抗体对新冠原始株及突变株的中和能力。

评估优化抗体的中和水平。（A） 集成电路50针对假型SARS-CoV-2变体的优化抗体的值。指示每种优化抗体的突变和RBD上每种变异的突变。从三个独立实验中计算出结果。（B）IC的对数折叠变化50计算相对于SARS-CoV-2和Delta变体的原始抗体。（C）针对携带Omicron突变N440K或G446S的假型SARS-CoV-2优化的中和曲线。

总之，该研究表明深度学习平台能有效地优化原始抗体，且在每次优化中针对病毒变体更广泛，具有更高的中和活性。

该研究的意义有多大？

过去的抗体研发通常使用传统实验方法利用天然的免疫系统，例如动物免疫法，把抗原蛋白注射到动物例如转基因小鼠体内，让免疫系统产生抗体；或者从已经康复的病人血液中，分离出产生过的有效抗体。

这些方法虽然成熟，但广谱性通常都比较弱。因为这些实验方法得出的抗体，往往对原始病毒比较有效，一旦病毒发生变异，就会逃逸原来抗体的攻击，抗病毒效果就会大打折扣。

且这种方法时间长，效率差，在争分夺秒的抗击疫情中，难以跟上病毒突变的速率。

彭健教授表示：“传统的生物实验室受制于资源和人力的限制，无法枚举和同时展示各个不同变种的抗原结合区域。但人工智能和深度学习的办法不一样，只要算力足够，就可以模拟和穷举出所有可能的抗体序列并计算出它们的中和效果。”

而基于深度学习的抗体优化方法，能够对原始抗体进行高效优化，每轮优化都可获得针对新冠突变株中和活性更广谱更有效的抗体。该方法两周之内便可完成一轮优化，相较于传统方法更高效，也能够设计出更好的抗体候选药物。

该标志着人工智能的一个里程碑：通过AI算法对原有的药物进行改进，打破原有湿实验的主导地位，很有可能成为AI助力抗体药物研发的新范式。

源自清华团队，产学研深度结合

值得注意的是，此次研究背后的团队非常亮眼，它由清华大学医学院和智能产业研究院（AIR)共同完成，是典型的AI+生命科学的交叉学科研究。

带领此次研究的教授张林琦，就职于清华大学医学院，是我国著名的传染病科学家，长期从事病毒性传染病的研究，并开发抗病毒药物、抗体和疫苗。

张林琦教授

在抗击新冠疫情的过程中，张林琦团队冲锋在研究一线，率先与合作团队成功解析了新冠病毒表面刺突糖蛋白受体结合区域人受体蛋白复合物的晶体结构，并基于这项结果成果分离出抗体。

2021年12月，张林琦团队领衔研发的中国首个抗新冠病毒特效药获批上市，为抗击疫情做出了卓越的贡献。

本研究的另一位领军人物——彭健教授则是生物计算学的大牛，曾获得过计算生物学的最高奖项Overton Prize，也是唯一一位华人得主。

彭健教授

彭健教授的研究领域为生物信息学、化学信息学和机器学习，其合作开发的算法在多项科学挑战赛中获得佳绩，包括蛋白质结构预测技术的关键测试（CASP），及转化医学和药物基因组学的DREAM挑战。

2021年初，受院长张亚勤的邀请，彭健成为中国清华大学智能产业研究院（AIR）的访问学者。同年6月，彭健教授创立了华深智药，这也是清华AIR智能产业研究院首个公开的孵化项目。

此次研发成果是基于华深智药的AI抗体设计平台Helixon Design，由清华大学医学院提供抗体样本，再由彭健教授团队的深度学习平台生成新抗体，再由清华大学医学院负责合成，测量抗体针对各变异株的中和能力。

参考资料：

https://www.med.tsinghua.edu.cn/info/1049/3926.htm

https://www.pnas.org/doi/10.1073/pnas.2122954119#abstract

https://exp.newsmth.net/topic/e6a8de9035e56127b4bb20d9265a3efa