73岁男性CML慢性期，伊马替尼400mg/日治疗，最初耐受良好，3个月时 BCR-ABL1 15% IS，基线57%，患者的AEs包括疲劳、恶心。

Q5：标准剂量伊马替尼治疗时为获得充分分子反应，治疗依从性需达哪项标准？

A.＞95%；B. ＞90%；C. ＞85%；D. ＞80%

参考答案：B

CML转诊中心经常面临的问题是评估AEs情况下的BCR-ABL1反应、TKIs的频繁转换以及治疗依从性。几个原则有助于改善上述情况：患者TKI治疗前接受治疗相关AEs的教育，让患者明白许多毒性为自限性，很少干预即可缓解；让患者明确监控依从性的重要性并达指南要求，不按要求进行会导致TKIs更换或行异基因造血干细胞移植（HCT）。

依从性能明显提高治疗达标率，ADAGIO研究中治疗反应不佳患者伊马替尼治疗依从率不达标比例更高，伊马替尼治疗超过12个月患者中，获得CCyR者伊马替尼治疗依从率不达标的比例明显低于不完全细胞遗传学反应的患者，因此不论治疗长短均应坚持服药，研究显示影响依从性的最重要变量是患者对疾病和治疗的了解程度。

依从性也是解释患者BCR-ABL水平的必要因素，治疗依从率80%以下时不能获得MRs，伊马替尼剂量增高可降低治疗依从率，短的BCR-ABL倍增时间是依从性差的标志，而长倍增时间是突变和耐药的表现。即便已达治疗目标，也不应松懈，治疗依从率差增加细胞遗传学复发和治疗失败，依从率≤85%时较＞85%时更易丢失CCyR。

二代TKIs治疗也存在依从性问题，不过尚无相关报道，NCCN建议外推伊马替尼结果。本例患者接受了药物治疗依从性重要性的教育，明确需每天服用药物，出现AEs时应与医师联系。继续伊马替尼400 mg/日治疗，6个月时 BCR-ABL1 9% IS，患者一直严格按照要求服药。

Q6：根据QPCR结果，哪项描述最正确？

A.获得治疗反应，继续每隔3个月的BCR-ABL监控；

B. 获得治疗反应，更换另一种TKI改善AE和治疗依从性；

C. 未获得治疗反应，更换TKI；

D.未获得治疗反应，移植治疗

参考答案：A

QPCR和骨髓细胞遗传学参数用于监控TKI治疗反应，具体见下表，QPCR是最佳监控模式，敏感性远超细胞遗传学。传统细胞遗传学在诊断时为必需，治疗期间只用于反应欠佳或反应丢失患者的检查。9个月时本例患者BCR-ABL1 25% IS，行骨髓及细胞遗传学检查，形态学提示仍为慢性期，遗传学分析见Ph 10/20。

表 监控方案与反应标准

Q7：下一步诊疗？

A.BCR-ABL激酶区域突变分析；

B.伊马替尼增量至800mg/日；

C.转为二代TKI；

D.转为高三尖杉酯碱

参考答案：A

未获得预期治疗反应或出现反应后丢失的患者，应评估依从性、药物相互作用、BCR-ABL激酶区突变分析（见下表）。许多患者3个月时BCR-ABL1轻微超过10%或6个月时迅速由基线下降获得BCR-ABL1（IS）＜10%，此类患者治疗结果良好。

根据治疗反应进行监控与治疗

本例患者3个月时虽然治疗依从性并不好，但BCR-ABL1改善，且患者明确了治疗依从性的重要性，继续原方案治疗，6个月时病情继续改善＜10%且依从性良好，继续原方案治疗，但12个月时 BCR-ABL1 IS ＞10%意味着需要更换治疗方案。

更换药物可在突变分析结果出来前也可在结果出来后，如疾病快速进展且需＞2周才有结果时宜提前更换药物，若患者病情相对稳定且结果能较快获得时可在结果明确后更换药物。所有更换药物的患者必需行突变分析，有助于鉴定耐药突变并指导后续治疗。点突变能阻止TKIs与靶点结合，是常见继发耐药原因，此时疾病进展风险高或结果更差。12个月时本例患者出现治疗反应丢失，满足慢性期CML突变分析标准。

本例患者BCR-ABL的增高增加了BCR-ABL突变可能，目前尚无共识明确提示究竟BCR-ABL1水平增加到何种程度时应行突变分析。因患者自我感觉良好且病情尚稳定，因此突变分析时继续原方案治疗，1周后结果显示无突变，病史回顾患者有高血压、食管返流和外周血管疾病，使用药物包括双氢克尿噻、赖诺普利和奥美拉唑。

Q8：哪项治疗最恰当？

A.达沙替尼100mg 1/日；

B. 尼洛替尼400mg 2/日；

C. 伯舒替尼500mg 1/日；

D.异基因HCT

参考答案：C

伊马替尼治疗反应不佳时的治疗选择包括：伊马替尼加量至800mg/日；达沙替尼70mg 2/日或100mg 1/日；尼洛替尼400mg 2/日；伯舒替尼500mg 1/日；第三代TKI普纳替尼45mg 1/日亦可考虑，但仅限于无其它TKIs适合时。因达沙替尼和尼洛替尼的有效性均良好，可根据毒性差别选择治疗。

研究显示伊马替尼增量适最合细胞遗传学复发且疾病负荷较小、400mg/日时曾获得过细胞遗传学反应的患者；二代TKIs在所有伊马替尼不耐受或耐药患者中的CCyR相似，根据突变分析结果、患者特征以及药物毒性等决定药物选择可改善治疗结果，药物剂量与使用复杂性也是重要考虑因素，尤其患者以往有过治疗依从性差或高风险不依从的可能时。根据突变耐药选择药物时应注意体外分析抑制作用并不等同于体内，而且体外分析的是最常见的突变。

患者改用伯舒替尼，3个月时出现早期细胞遗传学反应，新治疗转换顺利，无副作用，依从性良好，继续治疗并监控。