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背景介绍

EGFR突变几率：

欧美人群，10%~15%的腺癌；亚洲人群，40%~50%的腺癌；表现出EGFR突变。其中，超过90%的突变位于19外显子缺失以及21外显子L858R突变；其余10%的突变中，有一些位点的突变仍然表现出对EGFR TKI的敏感，（如G719X, L861Q, S768I, EGFR融合以及集美位点扩增），而其余的则表现出对一代和二代TKI的耐药（如20外显子插入）。

EGFR突变与生物学行为的关系：

EGFR突变的细胞，会在信号通路（如RAS-RAF-MEK-ERK1/2,PI3K-AKT, 及JAK2-STAT3/5）的下游激活抗凋亡的关键因子AKT、STAT，因此表现出了独特的生物学行为及临床临床亚型。比如人们发现，EGFR突变人群多为非吸烟者、更容易出现肝及中枢神经系统转移。有数据表明，在进展期EGFR突变肺癌患者中，初诊状态即出现脑转移的比率高达25%，在整个病程中出现脑转移的几率则高达50%。

EGFR TKI-EGFR 络氨酸激酶抑制剂简介：

EGFR TKI是针对EGR(表皮生长因子)受体的络氨酸激酶抑制剂。其中，一代TKI是可逆性抑制剂，主要包括厄洛替尼、吉非替尼以及艾克替尼，二代TKI是不可逆性抑制剂，则包括了阿法替尼及达克替尼。关于EGFR阳性患者中TKI的疗效及其相比传统化疗的优势已经得到多方面证实。

但即便如此，耐药仍无可避免。数据证实，TKI治疗后会在9.2~14.7月期间出现各种各样的耐药。因此本文旨在综述临床证据的基础上，总结耐药机制，并提炼出进一步的治疗规范。

EGFR TKI疗效的证据综述

二代TKI、一代TKI，孰优孰劣？

前期研究角度，体外细胞学或动物模型研究发现，二代TKI比一代TKI在EGFR、T790M突变具有更好的治疗潜能。药理学角度，二代TKI的作用靶点在一代的基础上增加更广泛的pan-ErbB家族抑制。临床实验角度，IIb LUX-Lung 7 trial比较一线治疗发现，相比吉非替尼，阿法替尼显著延长DFS，却无OS获益。在另一项III期ARCHER 1050 trial也发现，相比吉非替尼，达克替尼显著延长DFS；却无OS数据报道。在不良反应方面，与一代TKI相比，二代TKI表现出更明显的皮肤、胃肠道方面的副作用，这可能与其对pan-ErbB家族抑制有关。

TKI的联合用药

在联合用药方面，提得比较多的是VEGFR。前期研究发现，伴发EGFR耐药的肺癌的动物模型其血管内皮生长因子（VEGF）水平更高；相比单药TKI，在TKI基础上联用VEGFR会延迟T790M耐药突变的发生。一项随机对照II期临床研究发现，相比厄洛替尼单药治疗，在厄洛替尼基础上联用贝伐单抗能有效地延长患者的PFS，却无OS获益；在不良反应方面，联合用药组高血压、蛋白尿以及出血事件的发生率更高。此外，有研究发现，在T790M阳性人群中联合应用TKI和贝伐单抗能获得更好的疗效，能获得长达16月的PFS。

CNS转移控制：

血脑屏障的存在会显著抑制药物在大脑的血药浓度，进而影响药物的疗效；基于此，大脑被认为是许多肿瘤的避难所。研究显示，在稳定的血药浓度下，脑脊液中的药物浓度仅仅为前者的2%，在传统剂量条件下，大脑中的有效药物浓度（即超过IC50的足以抑制EGFR的药物浓度）仅仅能维持很短的一段时间。动物模型的分析发现，贝伐单抗可以有效抑制肺腺癌的脑转移。在临床数据方面，大部分研究指出不同的TKI不会造成显著的CNS病变反应性的差异；少数研究发现在既往使用过厄洛替尼或吉非替尼的CNS转移患者中使用阿法替尼有效。

耐药机制--target-dependentmechanisms

T790M突变历史与机制：

TKI耐药机制中，T790M突变是最常见的一种。T790M突变最早报道于2004年，是在一个以TKI为初始治疗而后又接受手术切除的肺癌患者的病理组织中发现的；2005年，2个团队都发现，T790M是是在吉非替尼初治患者耐药情况下的二次突变。T790位于EGFR的ATP结合位点，是通过增加与ATP的结合力来实现TKI耐药的；当它出现时，会降低Km（ATP），从而增加与ATP的亲和力，这些改变使得其生物学行为更近似于野生型EGFR，从而降低其与第一代及第二代EGFR TKI的疗效。随之伴随而来的下降的ATP产量及酶的活性，而这也从另一个角度来解释，在未接收EGFR TKI治疗的前提下，在伴随EGFR突变的细胞中，那些出现了T790M突变的细胞表现出更加惰性的生长率。

检测手段，组织活检vs 液体活检？

组织活检是检出T790M的传统手段。近年来液体活检技术飞速发展，因其较小的花费、较好的安全性、更快的周转时间以及对于机体多个肿瘤的系统性的多方面综合评定的优势，也逐渐走入人们视野。目前液体活检的对象主要包括：游离肿瘤DNA（ctDNA）以及游离肿瘤细胞（CTCs）。关于T790M的液体活检首次报道实在2009年；2013年则首次报道了T790M的全外显子测序结果。

最近，关于T790M采用数字微流体PCR（digital droplet PCR）的研究发现，其敏感性 77.1%、特异性 63.2%、阳性预测值 79%。但是有研究发现，T790M液体活检阴性的人群中，仍有相当一部分患者可能从Osimertinib获益。其有效率在T790液体活检阴性但组织阳性人群中约69%；T790液体活检阴性且组织活检阴性人群约25%。 因此，最新的NCCN指南中，尽管将液体活检作为病情进展时、组织活检无法获取的情况下可以采取的有效手段，但是也建议对液体活检T790M阴性的患者积极开展进一步的组织活检以确定其真实情况。

其余突变情况：

除了T790M以外，其余常见的耐药机制包括D761Y、L747S、T854A、EGFR L747S以及EGFR扩增。值得注意的是，EGFR扩增往往伴随EGFR T790M突变。目前，关于EGFR扩增，是作为一种促进药物耐药的早期事件，还是作为协助机体清除T790M的负面效应的晚期事件，或仅仅是一个无明显作用的伴随事件，仍不得而知。

耐药机制--target-independentmechanisms

大多数的耐药机制是EGFR TKI依赖性耐药机制，但是也有少数非EGFR依赖性耐药，比如各种各样的旁路耐药机制（bypass resistance mechanisms）。

ERBB2扩增：

最常见的旁路机制是ERBB2扩增，约占各种TKI耐药的10%~15%。但是迄今为止，尚无有效的临床证据证实在伴发ERBB2扩增的人群中加用HER-2靶向药能改善疗效。

MET扩增：

见于不足5%的耐药患者。迄今为止，尽管尚无特意针对于MET扩增耐药的针对性靶向药物，但已有少数个案报道发现，在此类人群中，联用EGFR TKI和MET抑制剂可以获得更好的治疗效果。

其余耐药机制：

旁路机制，包括BRAF、PIK3CA、KRAS、PTEN丢失、NF-1丢失、CRKL扩增；其余基因表达上调，包括IGF1R、FGFR、肝细胞生长因子、MET配体等。

尽管许多旁路通路的激活尚无针对有效的治疗方案，但是其并常常以一种伴随突变的形式伴随着T790M出现，进而可能影响着Osimertinib的疗效，因此值得进一步的深度挖掘。

小细胞转化：

约有高达10%的耐药细胞表现为小细胞转化。在这些细胞中，出现RB活性丢失、TP53活性丢失等小细胞肺癌的特征性改变，尽管这些细胞仍保留有原始的EGFR突变，但是表达水平也出现了不同程度的下降，这暗示着此时的细胞并非受EGFR信号通路的驱动了。

EGFR耐药机制汇总图

药代动力学研究：

血脑屏障的影响：

血脑屏障是造成不同患者之间EGFR TKI疗效差异的最常见原因。关于CNS的差的穿透性可能源自在TKI治疗下的不一样的疾病发展，因为脑转移瘤往往表现为不一样的药物耐药机制。

吸烟的影响：

研究发现，吸烟会导致厄洛替尼的血药浓度下降。确实，在EGFR突变型肺癌患者中，有吸烟史的往往表现出更差的治疗效果，但这并不一定与吸烟导致的血药浓度下降直接相关。因为在一项III期临床研究（CurrentS）中，将厄洛替尼的剂量从150mg/天调整为300mg/天，但在吸烟人群中也并未实现更好的PFS或OS。

抑酸药的影响：

TKI为弱碱性，酸性环境有助于使药物离子化，从而有助于机体吸收；而抑酸药导致的机体酸性程度下降将会不同程度影响药物的吸收。一项研究发现，口服厄洛替尼时同步服用质子泵抑制剂PPI者，预后更差。因此，有一项前瞻性的研究评估可乐的作用；因为可乐是一种弱酸性物质，可以中和PPI的效用；该研究发现，那些同步服用PPI和厄洛替尼的患者，加用可乐可以提高药物的吸收力，遗憾的是，尚无其药物疗效（远期预后）的数据报告。

下期将分享基于不同的进展情况下的治疗决策~

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