立体定向放射治疗（SBRT）可能会刺激先天性和适应性免疫以增强机体对免疫治疗的反应。多点位SBRT是治疗转移性肿瘤疾病的新兴模式，对于低肿瘤负荷的患者而言，抗PD-1治疗效果会更佳。在此背景下，开展了一项I期研究，以评估帕姆单抗联合多位点SBRT治疗转移性实体瘤患者的安全性和临床有效性。.

标准治疗后发生进展的患者对2至4个转移灶进行SBRT治疗，但并非所有的转移灶都需要接受照射，只有大于65mL的转移灶才进行照射。SBRT的剂量根据照射部位不同可进行调整，范围从30~50Gy，如果观察到剂量限制性毒性，在需按事先预定的剂量进行递减。在SBRT完成后7天内开始使用帕姆单抗。对部分患者SBRT前后的活检标本进行量化的基因表达分析。

共有79名患者入组，3名患者未接受任何治疗，3名患者仅接受SBRT治疗。纳入分析的包括接受SBRT治疗并且至少服用一个周期帕姆单抗的患者。大多数患者只针对两个转移灶接受SBRT治疗（69/73，94.5%）。依据RECIST1.1标准，1人达到完全缓解，8人部分缓解，21人疾病稳定，38人疾病进展，图1展示了靶转移灶、照射转移灶以及未照射转移灶肿瘤缓解的瀑布图。中位随访时间为5.5个月（四分位间距，3.3至8.1个月）。 6名患者发生限制性剂量毒性，但并没有降低照射剂量。影像随访的68例患者中，总体客观缓解率为13.2%。中位总生存期为9.6个月（95% CI，6.5个月-无法估计），中位无进展生存期为3.1个月（95% CI，2.9至3.4个月）（图2）。对SBRT后肿瘤活检标本的基因分析结果显示，免疫评分和颗粒酶K基因的表达与未照射转移灶的肿瘤缓解程度显着相关（图3）。

图1 肿瘤缓解的瀑布图

图2 经多位点SBRT和帕姆单抗治疗后的总生存及无病生存曲线

图3 未照射病灶的缓解与免疫评分（A）和基因表达（B）的相关性

多部位SBRT后联合帕姆单抗治疗，整体耐受良好，毒性可接受。此研究也存在一定的局限性，首先入组人群间的异质性很大，其中包括多种原发癌症，并且没有全部进行PD-L1状态筛查。其次，入组患者中多数接受过大量的既往治疗，部分患者在3个月阈值的毒性终点之前死亡。再者，该研究没有比较不同SBRT剂量的效应，并未确定出刺激最佳免疫应答所需的辐射剂量。需要随机对照研究来确定联合使用SBRT和免疫治疗是否会增强疗效，同时有必要进一步研究多点位SBRT和抗PD-1联合治疗临床获益的预测生物标志物。