1.合并症

年龄是伊布替尼AEs的风险因素，是停药的主要预测因素，甚至超过疾病进展，治疗6个月时＞80岁患者＞60%停药，较差PS评分或疾病累积评定高分患者停药、死亡或PFS减少的几率增加。因此老年患者使用伊布替尼应仔细权衡疾病和合并症风险，尤其是出血和心脏疾病风险。

（1）出血易感和抗凝治疗

一半伊布替尼治疗患者会发生瘀点瘀斑，大出血发生率1%-9%，一些发生于围手术期，但也可自发大出血，出血易感性与BTK/TEC激酶激活胶原受体糖蛋白VI有关，体外研究显示伊布替尼能抑制胶原诱导的血小板聚集和血小板粘附功能，此外CLL本身就有血小板聚集缺陷，伊布替尼可使其加重。有建议治疗前行瑞斯托诱导血小板聚集试验或VWF/VIII因子测定，但其作用尚未证实。

早期伊布替尼研究发现与华法林联用可致硬膜下出血，故该类患者未纳入后续研究，因此缺少抗凝药与伊布替尼长期联用经验。现有研究中抗血小板药物应用较多，但二联抗血小板治疗数据很少，此种情况应尽量避免，即便不与伊布替尼联合也会增加大出血风险。

临床实践中对有大出血或不可逆原因造成潜在大出血可能的患者要避免伊布替尼治疗，优选其它适合的治疗，如果伊布替尼不可替代，需要评估抗凝和抗血小板治疗的必要性，治疗期间建议停用维生素E、鱼油和非甾体抗炎药，阿斯匹林考虑停用或减至最低有效剂量。

（2）手术治疗

有创操作前后应暂停伊布替尼3-7天降低出血风险，因此宜在伊布替尼开始前完成有创操作，以防因暂停治疗致疾病再生长。伊布替尼治疗一段时间（＞6-12个月）并获得稳定疾病控制时可短暂停药行有创治疗。

（3）伊布替尼心脏副作用

伊布替尼心脏副作用中研究最多的是AF，初始治疗发生率6%，2年时10%-15%。AF风险因素包括年龄＞65岁、AF病史，高血压和高血脂单因素分析有意义。Shanafelt的AF评分可将患者分层，分层因素包括年龄、男性、瓣膜病和高血压，临床研究中多数患者发生过AF。

真实世界中充血性心衰（CHF）和出血更常见，近一半患者因此停药，评估伊布替尼风险时，既往心脏病如CHF或冠脉疾病需格外关注，甚至超过AF，这些患者治疗后很快出现肌钙蛋白升高或心功能失代偿。Brown教授医疗组最近报告了罕见的伊布替尼相关室性心律失常和猝死。此外伊布替尼治疗前要控制高血压，以防高血压加重。

（4）伊布替尼其它问题

不足1%伊布替尼经肾脏排泄，轻中度肾功不全不影响用药，甚至可成功用于透析患者。轻中度或严重肝功不全时，单剂伊布替尼AUC曲线下面积增加4.1、9.8和13.4倍，因此推荐轻中度肝功不全患者伊布替尼用量140mg/日。已有伊布替尼诱导急性肝功不全报道，因HBV活化所致，故治疗前应筛查，对未治疗的慢性活动性乙肝（如表面抗原阳性）治疗，表面抗原和HBVDNA阴性、核心抗体阳性者应密切监控。

2.药物相互作用

伊布替尼主要经肝脏代谢，是CYP3A4的主要底物，部分可经CYP2D6代谢。CYP3A4强抑制剂酮康唑增加伊布替尼AUC 24倍，中等抑制剂增加4.9-7.5倍，强诱导剂利福平减少AUC 10倍，故不推荐伊布替尼与CYP3A4强抑制剂或诱导剂联用，若中等抑制剂必需使用，伊布替尼应减量至140mg/日。常用CYP3A4中等抑制剂有地尔硫卓、异搏定、胺碘酮、氟康唑和伏立康唑，塞维利亚橙、西柚和一些食物补充剂亦改变伊布替尼代谢。因此伊布替尼治疗前要仔细回顾患者用药情况。

3.感染与预防

感染，特别是肺炎很常见，3+肺炎25%，3+感染51%，治疗6个月后感染率下降一半。虽有报道显示伊布替尼可部分重建正常免疫功能，但患者易感染始终存在，曲霉菌和隐球菌感染均有报道，因此伊布替尼治疗时应注意真菌感染，但不提倡预防，因为用药时间长和药物相互作用。

Brown教授所在中心的感染小组报告，一线BTK治疗患者发生机会性感染几率8.1%，虽行抗病毒预防，仍有85/101患者水痘-带状疱疹（VZV）活化，另有患者发生肺囊虫肺炎(PJP)。临床工作中Brown教授对所有患者进行VZV和PJP预防，不过这需要更多数据支持。

疫苗接种是否可预防感染呢？研究显示26%患者接种流感疫苗后发生血清学转换，但也有研究显示患者对流感疫苗无反应，另一项肺炎球菌疫苗研究显示伊布替尼未治疗患者有反应，已治疗患者无反应，提示应在伊布替尼治疗前接种。实际工作中Brown教授尽可能伊布替尼治疗前为患者接种，治疗后接种也积极实施，不放过任何减少患者感染风险的可能。

4.自身免疫

CLL发生自身免疫并发症很常见，伊布替尼可通过减少Th17 T细胞、促进CD8 T细胞正常化控制自身免疫病，如有效控制激素耐药自身免疫性溶血性贫血，RESONATE研究也支持可安全使用伊布替尼控制自身免疫病。但有研究显示伊布替尼治疗后会出现自身免疫爆发，长期治疗后可控制，Brown教授也有类似经验，故建议伊布替尼治疗前宜先行自身免疫病治疗，并与伊布替尼治疗重叠一段时间。如果伊布替尼治疗后出现自身免疫爆发，应在继续伊布替尼基础上加入其它控制自身免疫病的治疗，然后减量停用。

CLL患者治疗选择时需权衡治疗风险，不过venetoclax或idelalisib无法获取时，有时伊布替尼治疗不可替代，因此没有绝对禁忌症，但如下情况时应谨慎：正在进行的、控制不好的出血；危胁生命的大出血病史，尤其是源于不可逆原因；需高剂量抗凝且短时间内不能停用；老年患者（＞70-75岁）伴心脏合并症，包括收缩功能异常、瓣膜病、复发未控制CHF、AF、有症状未行血管重建的冠状动脉性疾病、室性心律失常病史且无自动复律-除颤器；伊布替尼治疗后出现难以解释的晕厥，考虑为心源性；因侵袭性真菌感染需要治疗；伊布替尼治疗后迅速出现难治性自身免疫病，特别是骨髓增生不良。

症状：患者1

90岁女性，2001年诊断CLL/SLL，共接受6线治疗，2014年1月因腹部＞25cm包块开始伊布替尼420mg/日治疗，出现轻度腹泻、下肢水肿加重、关节痛，几个月后缓解。伊布替尼治疗后的腹泻和呕吐多为自限性，支持治疗即可；周身、关节和肌肉疼痛轻重不等；轻微创伤后易出现瘀点瘀斑；一些患者表现为极度疲劳和不能集中注意力。晚间服药可预防胃肠道副反应；躯体疼痛或游走性关节痛是停药常见原因，补充镁剂或奎宁水可缓解，严重关节痛可短时甲基强的松龙、抗炎药（无抗血小板作用）治疗，暂停伊布替尼或减量；疲劳或不能集中注意力只能减量处理。

减量或停药是否可以缓解副作用？

出现3+毒性时应暂停伊布替尼，缓解至1级时重新治疗，仍应尝试全量以保证BTK饱合度＞95%，减量时只有26%-51%饱合度达标。低剂量治疗结果的数据有限，回顾性研究显示治疗反应率、PFS和OS与足量相似，不过有报道伊布替尼连续停用＞8天可降低PFS。总体来说减量应用是安全的，但因随访尚短仍需谨慎，因BTK饱合度不足可能诱导耐药。

减量真的能缓解症状吗？Brown教授认为症状会有改善，但并不总是显著改善，相关研究有限，他会鼓励患者最初几个月内坚持足量，很多早期副作用会逐渐缓解，治疗一段时间后症状仍不缓解时考虑减量。

细胞增多和细胞减少：患者2

67岁男性CLL，无IGHV突变、11q缺失、复杂核型，2011年氟达拉滨+环磷酰胺+利妥昔单抗治疗后缓解4年，2016年WBC为108000/μL，血红蛋白10g/dL，血小板69000/μL，伊布替尼治疗后WBC升至250000/μL，患者有室性早搏（PVCs），美托洛尔治疗后仍有增加，监护仪证实PVCs、房早和短阵房速发作，予阿斯匹林治疗，此时血小板60000/μL，皮肤易出血。

循环中淋巴细胞增加很常见，通常1-2个月达高峰，然后缓慢下降，部分患者淋巴细胞增多不能充分缓解，淋巴细胞增多延长患者的结果与无细胞增多患者相似。短期淋巴细胞快速增高不应误认为疾病进展，尤其症状改善、淋巴结缩小时。伊布替尼治疗后贫血缓解缓慢，需4-6个月，淋巴结缩小是最早的治疗反应征象。伊布替尼治疗1-2年内疾病进展多为Richter转化，CLL本身进展多较晚发生，长时间治疗后出现缓慢稳定的淋巴细胞增高应注意疾病进展。伊布替尼治疗后血小板下降很常见，通常小幅下降后保持稳定，但因伊布替尼有抗血小板作用，因此血小板＜30000/μL时治疗要谨慎，血小板25000/μL时应输注血小板，并停用所有抗凝药。

伊布替尼心脏并发症

（1）患者2：几个月后患者出现疲劳、心悸和AF，CHADS2 VASc评分2，需抗凝治疗，患者血小板60000s/μL时已有皮肤易出血表现，心内科医师认为患者出血风险超过中风风险，因该患为高危CLL需要伊布替尼治疗，因此采用胺腆酮抑制AF，因药物相互作用伊布替尼减量至140mg/日，胺腆酮治疗后未再发生AF和PVCs，病情控制良好，继续低剂量阿斯匹林治疗。

（2）患者3：70岁男性CLL，11q和13q缺失，无IGHV突变，2009年氟达拉滨+利妥昔单抗治疗，完全缓解。疾病进展后于2016年6月伊布替尼治疗，皮肤易出现瘀斑。常规术前评估发现AF，予美托洛尔和阿哌沙班治疗，暂停伊布替尼，成功复律后重新伊布替尼治疗，2周后再次AF，但无症状，重新低剂量阿哌沙班治疗，未联合抗血小板药物。

（3）患者1：伊布替尼治疗几个月后患者出现晕厥，检查发现严重心动过缓，植入心脏起搏器，继续伊布替尼治疗。此病例显示老年患者的心脏并发症与年轻患者并不完全一致。

AF时应暂停伊布替尼控制AF，但长期治疗非常复杂，如患者2，心内科医师可帮助评估风险-获益并决定治疗，还可采用CHADS2 VASc评分评估血栓风险、HAS-BLED评分评估出血风险，为抗凝治疗提供参考，但尚未充分证实。是否继续伊布替尼治疗依赖患者缓解状态、疾病侵袭性及患者意愿。伊布替尼有一定抗血小板活性，与抗凝治疗联合时优选阿哌沙班，其出血事件少于华法林或其它新型口服药，但亦无数据充分说明其安全性。伊布替尼是P-糖蛋白抑制剂，可能会增加阿哌沙班浓度，因此伊布替尼治疗时阿哌沙班应减量至2.5mg 2/日，伊布替尼剂量不变，多数患者可耐受。

出血：患者1

患者1腹部大包块治疗后几近消失，2015年12月飞行后发生肺栓塞，开始抗凝治疗，因左腿溃疡感染合并骨髓炎，伤口反复出血，暂停伊布替尼。患者因自觉疲劳一直停用伊布替尼近2年，因腹部淋巴结再次增大，停用抗凝药重新伊布替尼治疗，治疗反应良好。

部分患者治疗中明显出血表现，此时应暂停伊布替尼，如有需要可输注血小板，无论血小板计数，以克服伊布替尼诱导的血小板功能缺陷，不过伊布替尼治疗时血小板输注获益的数据有限，停用伊布替尼2-3天抗血小板作用可明显缓解。Brown教授计划患者1因肺栓塞需6个月抗凝治疗，不联合使用伊布替尼。对出血患者是否继续伊布替尼治疗应个体化，主要取决于出血严重程度、病因是否可逆、CLL治疗反应质量以及CLL侵袭程度。

感染：患者4

75岁女性CLL，伴冷凝集素病，1992年多轮治疗后仍需每周输血，2014年7月开始伊布替尼治疗，反应良好不再依赖输血，2016年12月出现双侧视力急剧下降、右侧偏瘫和构音障碍，诊断海绵窦血栓，神经症状快速恶化，活检证实毛霉菌侵犯双侧海绵窦。

感染是伊布替尼最常见AE，尤其治疗最初6个月，患者一旦出现肺炎或全身感染表现就应系统检查，包括评估机会性感染，暂停伊布替尼直至诊断明确、病情明显改善。

伊布替尼可致药物相关肺炎，强的松治疗有效，肺活检证实为机化性肺炎、间质性炎症或肉芽肿，无微生物感染，这类患者是否可重新伊布替尼治疗仍不清楚，有报道重新治疗后间质性肺炎复发。

多数细菌或病毒肺炎改善后可重新开始治疗，侵袭性真菌感染需要伏立康唑/泊沙康唑治疗时例外，此时存在药物相互作用，艾沙康唑与伊布替尼相互作用较少，但亦未充分证实，多数情况需停用伊布替尼控制真菌感染。目前需更多研究明确机会性感染发生过程和伊布替尼长期治疗的感染发生率。

其它问题：皮肤改变

皮疹也是常见副反应，发生率2%-27%，多为自限性，局部激素可控制。皮疹通常有2类，一类是不可触及无症状瘀点，可能与伊布替尼诱导的血小板功能缺陷有关；第二类是可触及痒疹，活检为炎性浸润，有时需暂停伊布替尼并激素治疗，患者均可重新伊布替尼治疗；最近报道结节性红斑表现，可能需全身激素治疗，更长时间停用伊布替尼才能缓解。

伊布替尼治疗时间延长还可致指甲和头发质脆易断，中位治疗6个月时出现，25%患者报告症状出现在治疗9个月时，推荐使用润甲油。

其它问题：高血压

伊布替尼治疗时间延长增加高血压发生机会，治疗最初1-2年发生率5%-14%，5年时增至25%-30%，随时间延长发生率可能更高，需警惕。高血压需药物治疗。

伊布替尼治疗CLL高度有效，目前仍需持续治疗，因此需明确长期副作用并治疗，保证患者长期治疗获深度反应；因AE而停用伊布替尼，推荐尽可能AE缓解后再重新治疗，有时观察期达几年，一线短时间伊布替尼治疗者倾向化学免疫治疗（CIT），但无充分数据表明CIT有效性；难治复发CLL进展时推荐venetoclax或idelalisib治疗，venetoclax更适合伊布替尼治疗进展者，idelalisib也有成功经验，尤其老年伴明显心脏疾病并曾CIT治疗者。

短时间治疗却可获深度缓解的方案可使患者拥有治疗间隔，减少长短期治疗毒性。伊布替尼与CD20单抗联合用于状态不佳患者，与venetoclax联合可诱导完全缓解MRD阴性。缩短治疗时间的获益不只是降低毒性，还包括患者偏好、减少花费和耐药。更特异的BTK抑制剂即将上市，如acalabrutinib和BGB-3111，副作用更少，但治疗经验有限。目前更需要伊布替尼治疗的长期数据以更好的管理患者。

伊布替尼已于2017年在中国上市，然医师们在欣喜患者有更多更好治疗选择时，也要注意汲取它人的治疗经验，尤其是药物不良反应的识别与处理，事关患者治疗结果，甚至生命。这篇文章很好的总结了伊布替尼上市后的数据，对指导实践非常有帮助。

原文链接：http://www.bloodjournal.org/content/131/4/379

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