肉瘤一类罕见的，起源于间质的恶性肿瘤，异质性大，可分为100多种不同的亚型，约占成人恶性肿瘤的1%。对于新诊断的转移性肉瘤，目前获批的治疗方案为多柔比星单药或吉西他滨联合多西他赛方案，两个方案的疗效相当，ORR约为18%，PFS约为5个月，OS约为16个月。一线治疗后的患者，目前美国FDA已经批准了一些系统性治疗方案，包括帕唑帕尼、曲贝替定和艾日布林用于特定亚型的肉瘤患者。以上方案用于二线或以上治疗，相比安慰剂可以给患者带来一定的PFS或OS获益。然而，总体人群的ORR率较低，小于10%，中位PFS约为4个月，中位OS短于14个月。在近期公布的一项II期研究中，接受多柔比星联合olaratumab治疗的转移性软组织肉瘤患者，相比于多柔比星单药治疗，可以显著延长患者的OS，中位OS分别为26.5个月和14.7个月，HR 0.46；95%CI 0.30-0.71；P=0.0003。基于这一研究结果，多柔比星联合olaratumab获批用于软组织肉瘤治疗。但该研究仅为一项II期研究，需要更大样本量但随机III期临床研究的证实，目前III期研究已经结束入组。尽管目前FDA已经批准了这一治疗方案，但对于转移性肉瘤患者而言，仍有很多未被满足的需求，期待更多高效低毒的治疗方案，以期延长患者的总生存。

近年来，免疫检查点抑制剂引领了众多肿瘤治疗的变革，在多个瘤种中，相比于其他系统性治疗，免疫治疗显示出长久的疗效，显著改善患者的总生存。在一些肉瘤患者中，也检测到PD-L1表达，表达率为12%-65%不等，不同组织学类型的肉瘤，取材的时间不一，检测的方法等，都影响PD-L1的表达。因此，很难采用PD-L1表达作为一个预测标志物。此外，一些研究数据提示，无论患者PD-L1的表达状态，均可以从免疫检查点抑制剂治疗中获益。目前，免疫治疗用于肉瘤患者的疗效数据较少。在一项小型的II期研究中，滑膜肉瘤患者接受ipilimumab 3mg/kg，q3w治疗，没有患者观察到客观缓解。另一项II期研究，入组了80例骨和软组织肉瘤的患者接受Pembrolizumab单药治疗，结果显示软组织肉瘤患者中18%取得了客观缓解，所有取得疗效的患者均为未分化的多形性肉瘤或脂肪肉瘤。40例骨肉瘤患者，仅2例取得客观缓解，1例为骨肉瘤，另一例为低分化的软骨肉瘤。这一研究提示，在大多数亚型的肉瘤患者中，Pembrolizumab的疗效降低，这提示Pembrolizumab单药并不能完全激活受抑制的效应T细胞。未分化的多形性肉瘤是一类严重性肿瘤，肿瘤组织中有大量的浸润淋巴细胞，因此，这类患者可以从Pembrolizumab治疗中获益。而其余大多数亚型的肉瘤患者，肿瘤组织中并没有浸润性免疫细胞，因此可能需要采用免疫联合治疗的模式。在小鼠黑色素瘤模型中，抗CTLA-4单抗和抗PD-1单抗的联合显示出协同效应，此外，这一联合方案对比化疗。已经在多个瘤种中显示出较好的临床疗效。基于此，我们进行了这项研究，探索nivolumab单药和nivolumab联合ipilimumab治疗转移性肉瘤患者的疗效。

这是一项多中心，开放，非比较的随机II期临床研究，在全美15个研究中心招募，称为Alliance A091401研究。入组18岁或以上的组织学确诊的骨或软组织肉瘤患者，患者临床分期为局部晚期，不可切除或转移性肉瘤。至少有1个可测量病灶，ECOG PS评分0-1分，预计生存时间超过3个月，且至少接受过一些系统性治疗。患者随机分配至接受：1. nivolumab 3mg/kg，q2w直至疾病进展，最长用药时间为2年；2. nivolumab 3mg/kg，ipilimumab 1mg/kg，q3w，连续使用4个周期后，给予nivolumab 3mg/kg，q2w维持治疗直至疾病进展，最长用药时间为2年。主要研究终点为确认的ORR，定义为经过连续2次评价确认的CR或PR。次要研究终点包括疗效持续时间，临床获益率，PFS和OS。

研究共入组85例患者，其中43例患者接受nivolumab单药治疗，42例患者接受接受nivolumab联合ipilimumab治疗。其中1例分配至接受nivolumab单药治疗的患者要求出组，因此不纳入安全性和疗效分析。另1例分配至nivolumab联合ipilimumab治疗组的患者因无可评估病灶，不纳入主要研究终点分析。最终，两组各有42例患者纳入安全性分析；其他疗效终点指标分析，nivolumab单药42例，联合治疗组41例。本次数据分析，两组各纳入了前38例可以进行疗效评估的患者，研究入组流程图见下图1.

图1.研究入组流程图

入组患者均为经治患者，85例患者中，52例（61%）既往接受过至少3线化疗。两治疗组最常见的肉瘤类型为骨肉瘤（9例，11%），平滑肌肉瘤（29例，34%），脂肪肉瘤（5例，6%），梭形细胞肉瘤（11例，13%），未分化的多形性肉瘤或恶性纤维组织细胞瘤（11例，13%）.

•数据截止日期为2017年4月24日，在nivolumab单药组中，可评估疗效的42例患者中，15例（32%）患者仍存活，中位随访时间为13.6个月，中位治疗时间为2.3个月。27例患者死亡，其中25例死于疾病进展，2例死亡原因未知。38例可评估疗效的患者中，2例患者确认PR，1例为腺泡状软组织肉瘤，另1例为非子宫平滑肌肉瘤。因此，nivolumab单药治疗组中，确认的ORR为5%（95%CI：1-16）。另1例肉瘤（NOS）患者，取得非确定的PR，见下图2A。在nivolumab+ipililumab联合治疗组中，至数据截止，41例可评价患者中，20例（49%）患者仍然存活，中位随访时间为14.2个月，中位治疗持续时间为3.7个月。21例患者死亡，其中16例死于疾病进展，4例原因未知，1例死于败血症。38例可评价疗效的患者中，6例确认取得疗效缓解。因此，联合治疗组中，确认的ORR为16%（95%CI：7-30）。确认缓解的患者中，1例为子宫平滑肌肉瘤，1例为非子宫平滑肌肉瘤，1例为黏液纤维肉瘤，2例为未分化的多形性肉瘤或恶性纤维组织细胞瘤，1例为血管肉瘤。另有1例未分化的多形性肉瘤或恶性纤维组织细胞瘤为非确认的疗效缓解，见下图2B。

图2. 患者的疗效瀑布图。A.nivolumab单药组；Bnivolumab+ ipilimumab联合治疗组

在nivolumab单药治疗组，2个确认疾病患者的患者分别出现在用药1.2个月和1.3个月，疗效持续时间分别为3.2个月和11.6个月，见下图3A。联合治疗组，6个确认疾病患者的患者分别出现在用药1.3-4.4个月之后，中位疗效持续时间为6.2个月，见下图3B。

在单药治疗组，4例（10%）患者取得6个月的临床获益，1例（2%）患者取得12个月的临床获益。在42例可评估疗效的患者中，37例（88%）患者最佳疗效为PD。在联合治疗组，6例（12%）患者取得6个月的临床获益；5例（12%）患者取得12个月的临床获益。

图3. 患者的疗效持续时间。A.nivolumab单药组；Bnivolumab+ ipilimumab联合治疗组

Nivolumab单药治疗组和联合治疗组的中位PFS分别为1.7个月和4.1个月；两组的中位OS分别为10.7个月和14.3个月，分别见下图4A和4B。

图4. 患者的PFS和OS数据。A.nivolumab单药组；Bnivolumab+ ipilimumab联合治疗组

所有接受治疗的84例患者中，均出现不同级别的不良事件（AE）。在单药治疗组，最常见的3度或以上的AE为贫血（10%），淋巴细胞数目减少（7%），脱水，脂肪酶增高，疼痛，胸腔积液，呼吸衰竭，第二原发良性肿瘤和尿路阻塞（发生率均为5%）。任意级别的治疗相关的AE发生率两组相似。在单药治疗组中，最常见的治疗相关的AE为乏力（29%），疼痛（21%），贫血（14%）和瘙痒（14%）。联合治疗组，常见的治疗相关的AE包括乏力（33%），皮疹（19%），肾上腺功能不足（6%），甲状腺功能减低（6%），疼痛（6%）和贫血（6%）。3-4度的治疗相关的AE，联合治疗组（14%）高于单药组（7%）。治疗相关的严重不良事件，单药治疗组发生率为19%，包括贫血，厌食，脱水，血小板计数减低，腹泻，发热，肌酸酐升高和胸腔积液，发生率均为2%；联合治疗组发生率为26%，包括肾上腺功能不足（7%），ALT升高（7%），低钠血症（5%），贫血（2%），AST升高（2%），乏力（2%），疼痛（2%）和瘙痒（2%）。两组均未观察到治疗相关死亡。

研究显示，Nivolumab联合ipilimumab用于未加选择的，既往经过多线治疗后的晚期肉瘤患者，取得了16%的客观缓解率，这与标准化疗的疗效相当。相比于Nivolumab单药组，Nivolumab联合ipilimumab方案达到了既定的研究终点，因此支持后续进一步的研究。后续，应根据这一II期研究结果，选择特定亚型的肉瘤患者，且肿瘤组织中可以检测到浸润淋巴细胞的患者进行进一步的研究。此外，可以在患者疾病更早期接受免疫治疗。