胃肠道毒性临床表现

结肠炎

腹泻是ICIs治疗过程中最常见的irAEs之一。免疫应答开始时发生的轻度、短暂、自限性腹泻有别于其他症状。腹泻一般发生在平均三次ICIs治疗后[11]，也可能发生在紧随第一次治疗后。

接受CTLA-4/PD-1抗体联合治疗的患者irAEs发生率为44%，高于那些接受CTLA-4单抗「23–33%」或PD-1单抗「≤19%」单药治疗的患者。接受免疫联合治疗的患者发生3/4级腹泻的风险要高于单药治疗；使用ipilimumab单抗的患者较PD-1或PD-L1更容易出现高级别的腹泻反应[15, 40, 41]。

当患者出现腹泻合并腹痛、直肠出血、粘液便和发热症状，临床医生应警惕结肠炎的发生。这种ICIs治疗引起的胃肠道并发症非常严重，甚至会危及生命。ICIs结肠炎发生的部位报道不一，有些文章报道结肠各部位均可累及[42]，另一些文章报道降结肠最易受累[43, 44]。这种差异可能与检查近端结肠较困难有关[44, 45]。

此外，腹泻和/或结肠炎可在中止免疫治疗后的数月后出现，临床表现类似于慢性炎症性肠病「IBD」[42, 46]。

肝炎

免疫治疗引起的肝炎发生率虽不高，但识别度高，通常为无症状性免疫相关性肝炎，表现为丙氨酸氨基转移酶「ALT」或天冬氨酸氨基转移酶「AST」升高，伴或不伴胆红素升高。转氨酶升高的中位时间为免疫治疗后6-14周[28]；大部分患者会伴有发热。

Ipilimumab 3mg/kg单药治疗可引起任何级别的转氨酶升高，发生率低于4%；10mg/kg单药治疗发生率达15%[24, 47]。PD-1抗体免疫治疗出现肝炎的发生率约为5%，但ipilimumab和nivolumab联合使用，肝炎发生率增加至30%[13, 28]。

有报道免疫治疗可导致急性胰腺炎，但比较少见[42]; 无症状性的脂肪酶和胰酶升高更为常见。肠道菌群的作用目前是研究热点，它可以预测免疫治疗的反应和毒性风险，包括结肠炎。

胃肠道毒性诊断评估

当患者出现急性腹泻时，首先应排除感染性因素「包括粪便培养、艰难梭菌检测、巨细胞病毒DNA PCR、粪便虫卵和寄生虫检测」。

炎性指标「粪便白细胞/乳铁蛋白，粪便钙卫蛋白」和粪便隐血试验可以帮助分析腹泻是否存在感染性因素。

如果近期使用过免疫抑制剂，如英夫利昔单抗，则须行筛查试验，包括结核菌素试验，HIV、甲型肝炎、乙型肝炎检测。基于炎症性肠病「IBD」的文献数据，丙型肝炎恶化的风险微乎其微，因此，并不推荐进行丙型肝炎的检测[48, 49]。

结肠炎

影像学检查方面，CTLA-4抗体相关的结肠炎在CT上有两种截然不同的表现形式：常见的是弥漫性结肠炎，表现为肠系膜充血；其次是节段性肠炎，表现为中度的肠壁增厚，以及之前有憩室病的相关节段可见脂肪间隙[50]。

PET/CT有助于诊断免疫相关的结肠炎，其表现为；肠壁FDG代谢增高，提示弥漫性的肠壁增厚[50]。肠镜是评估结肠炎范围和程度最准确的检查方法，部分患者应该推荐肠镜检查。近期有数据表明，肠镜下发现的溃疡提示激素治疗抵抗[51]。

对于2级以上的腹泻，在排除感染因素后推荐给予全身免疫抑制治疗。根据临床需要考虑肠镜检查，但需要注意的是，某些类型的结肠炎内镜所见为正常，但组织学表现为显著的炎性特征。因此，粘膜活检和组织学分析是必须的。此外，用免疫组织化学染色来排除CMV感染也非常重要。

组织学分析方面，CTLA-4抗体相关的结肠炎表现为中性粒细胞浸润，伴有上皮内淋巴细胞增多，隐窝内皮细胞凋亡以及少量或没有特征的慢性化过程。

同样，PD-1抗体相关的结肠炎也有两种常见类型：急性结肠炎伴坏死「急性炎症，中性粒细胞隐窝微脓肿，隐窝内皮细胞凋亡，以及隐窝萎缩/消失」和淋巴细胞性结肠炎「上皮内淋巴细胞增多，上皮损伤和固有层扩张」。当然，病理改变也可能发生于非结肠部位，如十二指肠、胃和/或小肠[52]。

肝炎

在免疫治疗前、单次治疗后，需要检查肝功能，以明确肝酶的变化。免疫治疗相关的肝炎通常在肝功能检测时被发现，须要排除其他引起肝损伤的因素，包括病毒感染、酒精以及其他药物或肿瘤进展引起的肝损伤。

血栓、胆管梗阻也须要通过影像学检查来排除。影像学评估ipilimumab相关的肝炎常常是非特异性的；根据临床的严重程度，表现各异[53]。CT和MRI可以发现肝脏肿大、充血和门静脉淋巴结肿大，及肝实质密度降低。

对于复杂的肝炎病例推荐行肝活检。活检常常提示肝细胞受损「急性肝炎」、合并肝窦间隙细胞浸润、中央肝静脉损伤和内皮细胞炎症，类似于自身免疫性肝炎的表现；或以胆道损伤表现为主「胆道型，合并门脉炎症」[53, 54]。比较罕见的纤维环肉芽肿也有报道[55]。

胃肠道毒性转诊建议

如果感染性检查结果为阴性，腹泻要考虑与免疫治疗相关；这种腹泻在首次治疗后常反复发生。内镜和组织学检查有助于明确诊断。

对患者而言，转诊至有免疫治疗胃肠毒性处理经验的胃肠病专科非常有必要。研究显示，结肠炎也有可能发展为慢性炎症性肠病「IBD」[56]，这类患者应长期随访。

ICIs相关的胃肠道毒性管理（表3）

结肠炎

注释：1、建议免疫治疗前，检测全血细胞计数、生化全套、红细胞沉降率和C反应蛋白，以提供基线值进行比较。尽管红细胞沉降率和C反应蛋白升高和结肠炎有关，一些保险公司可能不包括这些检测。2、并没有证据证明预防性使用激素（布地奈德）能够预防胃肠道irAEs [45, 47]。3、英夫利昔单抗一般1~3天内起效，但有些病人是在2周后的2次使用时获益。在使用英夫利昔单抗后，应长期口服强的松并逐渐停药。英夫利昔单抗是否会拮抗ipilimumab的抗肿瘤疗效仍未知[103]。4、在个案报道中，使用维多珠单抗成功治疗激素依赖的免疫相关结肠炎，说明该药能使某些患者获益。5、胃肠道咨询是非常有必要的，任何患者符合2级以上腹泻/结肠炎，但粪便感染指标可能为阴性。

肝炎