华氏巨球蛋白血症/淋巴浆细胞淋巴瘤（WM/LPL）是一种好发于老年人的临床罕见的淋巴细胞增殖性疾病，其典型特征为伴有IgM免疫球蛋白副蛋白血症。WM/LPL的治疗很大程度上依赖于2期临床试验或惰性B细胞淋巴瘤集中研究的外推数据。近年来用于WM/LPL的昂贵的新药（苯达莫司汀和硼替佐米）在美国发展迅速，但与传统以环磷酰胺为基础的免疫化疗相比，其优越性尚不十分明确。本研究从人群基础数据着手，研究这些新型治疗方案的使用情况，其与生存之间的相关性以及成本效果关系。

将医疗保险与SEER数据库相关联，找出在2008-2014年间年龄≥65岁，一线接受含利妥昔单抗治疗并且有完全医疗保险的WM/LPL患者。将治疗方案分为以下三组：单药力利妥昔单抗、利妥昔单抗联合传统细胞毒药物（环磷酰胺、氟达拉滨等）以及利妥昔单抗联合新药苯达莫司汀或硼替佐米。用多元逻辑回归分析患者特征与使用传统免疫化疗、苯达莫司汀或硼替佐米之间的相关性，并记录相对危险比（RRR）和95%可信区间（CI）。然后用基线特征因素调整后的比例风险模型比较各治疗组间总生存（OS），调整因素包括年龄、性别、种族、合并症指数股、有无肾脏疾病、体能状态以及WM严重程度指标（包括贫血、神经病变以及WM治疗前需要行血浆置换、输血或住院）。用log-gamma模型比较治疗开始1年内的平均总医保花费，通货膨胀调整到2013年美元价值。

总计纳入681例患者，58%的患者接受了单药利妥昔单抗治疗（n=392），22%的患者接受利妥昔单抗联合传统化疗治疗（n=151），11%的患者接受利妥昔单抗联合硼替佐米治疗（n=76），9%的患者接受利妥昔单抗联合苯达莫司汀治疗（n=62）。2008-2014年间，接受苯达莫司汀或硼替佐米治疗的患者比例显著增加，接受传统免疫化疗患者比例明显降低，而接受利妥昔单抗单药治疗患者比例变化不大（图A）。多因素分析显示，接受硼替佐米治疗患者中，黑人明显多于白人（RRR：7.49；95%CI：1.62-34.7；P=0.010），WM患者明显多于LPL患者（RRR：2.38；95%CI：1.25-4.53；P=0.008），并且多数患者有慢性肾脏病（RRR：3.18；95%CI：1.12-9.02；P=0.029）以及在治疗前需行血浆置换（RRR：2.99；95%CI：1.01-8.85；P=0.048）。与之相反，无黑人患者接受苯达莫司汀治疗，女性患者中接受苯达莫司汀治疗比例也明显少于男性（RRR：0.46；95%CI：0.23-0.92；P=0.027）。同时，治疗前有住院经历的患者（RRR：0.37；95%CI：0.17-0.78；P=0.009）以及诊断为WM的患者（RRR：0.55；95%CI：0.29-1.04；P=0.07）中接受苯达莫司汀治疗比例也明显减少。

经患者基线特征调整后，免疫化疗联合传统方案与联合苯达莫司汀（危险比HR：0.84；95%CI：0.46-1.53；P=0.57）或硼替佐米（危险比HR：1.07；95%CI：0.68-1.69；P=0.77）相比，OS未见统计学差异（图B）。治疗第1年期间的平均总医保花费超过20000美元，接受硼替佐米（P=0.015）或苯达莫司汀（P=0.011）治疗的患者花费明显高于传统化疗患者（图C）。

尽管美国半数以上的WM/LPL患者仍然在接受利妥昔单抗单药治疗，在接受联合免疫化疗患者中，苯达莫司汀和硼替佐米已经很大程度上逐步取代了传统细胞毒药物。尽管尚无前瞻性证据支持患者可从这些药物中获益，对于有副蛋白血症相关并发症患者，临床医师仍然推荐硼替佐米治疗；对于临床表现倾向于LPL的患者，推荐苯达莫司汀治疗。这些治疗策略可能源自多发性骨髓瘤或其他类型淋巴瘤的外推数据。考虑到新药并未带来显著的生存优势以及其昂贵的治疗花费，其与传统方案（如地塞米松-环磷酰胺-利妥昔单抗）相比的价值优势需要在临床实践以及进一步临床研究中重新评估、定义。

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