免疫检查点抑制剂有其独特的疗效相应模式，RECIST标准并不完全适用于免疫治疗的疗效评价。这些独特的疗效相应模式包括肿瘤表现为假性进展或出现新病灶等。在晚期黑色素瘤患者中，接受ipilimumab单抗（CTLA-4单抗）治疗的ORR为10%，接受nivolumab或pembrolizumab（抗PD-1单抗）治疗的ORR为7%-9%。Nivolumab是一个全长人源化的单克隆抗体，通过阻断活化T细胞上的PD-1和其配体PD-L1（肿瘤细胞），PD-L2（肿瘤浸润淋巴细胞）的结合发挥作用。在CheckMate 066研究中，nivolumab对比达卡巴嗪可以显著延长晚期黑色素瘤的PFS和OS，在CheckMate067研究中，nivolumab对比ipilumab可以显著提高客观缓解率。目前，nivomumab单药已经在全球很多国家获批用于晚期黑色素瘤的治疗。

在CheckMate 066研究中，入组BRAS野生型的初治晚期黑色素瘤患者，nivolumab对比达卡巴嗪可以显著改善OS（HR=0.42；P<0.001），nivolumab单药的ORR为40%，其中接近30%的患者最佳疗效为PD。在CheckMate067研究中，对比ipilumab（2.9个月），nivolumab联合ipilumab组（11.5个月）和nivolumab单药组（6.9个月）的PFS显著更长（P<0.001）。其中联合治疗组，nivolumab单药组和ipilumab单药组患者，最佳疗效为PD的患者分别为23%，38%和49%。

通常而言，疾病进展的患者认为是免疫治疗失败，需要停药，但是免疫相关的延迟反应也提示疾病进展的患者可能从免疫检查点抑制剂的继续治疗中获益。因此，在研究设计时，允许RECIST V1.1标准定义为进展的患者，如果研究者认为患者有临床获益，且药物耐受性好，可以继续用药。这一回顾性分析旨在晚期黑色素瘤患者中评估，在第一次RECIST V1.1标准定义为进展的患者中，继续使用nivolumab的安全性和潜在获益。

这是一项回顾性的分析，汇总了CheckMate 066研究中nivolumab单药组（n=206）和CheckMate067研究中nivolumab单药组（n=313）的患者，研究入组流程图如下图1. 患者接受nivolumab，3mg/kg，每2周治疗，静脉用药直至疾病进展。在这一分析中，患者在第一疾病进展后继续治疗定义为：最后1次接受nivolmab治疗距离第一次评估进展超过6周以上（TBP组）。在RECIST评估疾病进展后停止nivolumab治疗的患者定义为非继续治疗组（non-TBP组）。

图1. 研究入组流程图

研究入组了组织学确诊的不可切除的III或IV期恶性黑色素瘤，患者既往未接受过挽救性系统治疗。要求患者有可测量病灶，ECOG PS评分0-1分。在CheckMate066研究中，所有患者均为BRAF野生型黑色素瘤；在CheckMate067研究中，BRAF野生型和突变型的黑色素瘤患者均可入组。

1. 患者基线时的临床特征

共526例患者接受了nivolumab单药治疗，306例（58%）患者疾病进展，进展的患者中85例（28%）继续nivolumab治疗（TBP组），221例（72%）患者停止治疗（non-TBP组）。相比于non-TBP组，TBP组患者的基线PS评分为O分的患者比例相对更高（84% vs 66%），且相对的预后特征更好，如M1c疾病的比例更低（48% vs 69%），LDH>正常值上限（ULN）的患者比例29% vs 49%。在整个TBP组中，进行后继续nivolumab治疗，在第一次进展后，肿瘤缩小>30%的患者，基线时的预后特征相对更好：M1c患者比例33% vs 48%；LDH>ULN的患者比例21% vs 29%；LDH>2倍ULN的患者比例 0 vs 5%。

2. 患者第一次进展时的临床特征

TBP组的患者相比于non-TBP组患者，第一次进展时多表现为靶病灶增大或出现新的病灶，但很少同时出现两个病灶都进展，总结见下表1。此外，TBP组患者中ECOG PS评分为0分的患者比例更高（78% vs 50%）。在TBP组进展后继续治疗，靶病灶>30%（简称为TBP>30%）的患者中，第一次进展时，没有患者的LDH水平>ULN，且83%的患者ECOG PS 评分为0分。在进展时肿瘤靶病灶的变化分别为，non-TBP组增加15%，TBP组减少9%，TBP>30%组减少45%。

表1. 患者第一次进展时的临床特征

3. 第一次进展前的疗效和至疾病进展时间

在第一次疾病进展前，non-TBP组和TBP组的患者，接受nivolumab治疗的ORR相当，分别为15% vs 19%，中位PFS分别为2.6个月vs 2.8个月，中位至客观缓解时间都为2.6个月。相比于non-TBP组（5.6个月），TBP组患者的中位客观缓解时间更短（4.4个月）。

4．治疗持续时间和患者生存

在最后随访时间，TBP组中65例（76%）仍然存活，27例（32%）患者仍在接受治疗。在TBP>30%的患者中，21例（87%）仍然存活，11例（46%）患者仍在接受治疗。在第一次进展后，继续接受nivolumab治疗的患者中，TBP组接受nivolumab的中位剂量9次；TBP>30%组接受nivolumab的中位剂量16.5次。第一次进展到最后一次接受nivolumab治疗的中位时间，TBP组为4.7个月；TBP>30%组为7.6个月。TBP组的85例患者中，36例（42%）患者组第一次进展后肿瘤体积缩小。从随机接受nivolumab治疗开始计算OS，TBP组和non-TBP组的中位OS分别为未达到和10.6个月，24个月的OS率分别为59%和25%。

图2. TBP组的治疗持续时间（A）和TBP>30%组的治疗持续时间（B）

图3. TBP>30%组患者在第一疾病进展后继续治疗肿瘤的体积缩小比例

5. 安全性

TBP组和non-TBP组任意级别的治疗相关的AEs相似，但是TBP组发生率相对更高。治疗相关的3-4度AEs发生率组non-TBP组和TBP组相似（4% vs 6%）。最常见的任意级别的治疗相关的AE包括皮肤毒性（non-TBP组和TBP组分别为26%和51%）；肝脏毒性（non-TBP组和TBP组分别为2%和2%）。

表2. 治疗相关的AE对比

这一回顾性汇总分析数据提示，一些初治的晚期黑色素瘤患者，组接受nivolumab治疗第一次进展后继续用药，可以取得显著的临床获益。且继续治疗组不良事件发生率与停药组相似。这一研究结果提示，免疫治疗有其特殊的疗效反应谱，但如何筛选哪些患者可以从进展后的继续治疗中获益，后续还需要进一步明确。