斯璐

主任医师，硕士生导师，副教授

北京大学肿瘤医院主任医师
《CSCO黑色素瘤诊治指南》执笔人
《CSCO免疫检查点抑制剂相关毒性管理指南》执笔人
CSCO黑色素瘤专家委员会 副主任委员
CSCO神经系统肿瘤专委会 副主任委员
CSCO罕见肿瘤专委会 常委
CSCO青年专家委员会 常委
CSCO患者教育专家委员会 常委
CSCO免疫治疗专委会  委员
《肿瘤学杂志》青年编委 副主编
《Clinical Cancer Research》 审稿专家
主要从事黑色素瘤和泌尿肿瘤的临床和转化医学研究。 发表论文40余篇，以第一或通讯作者发表SCI论文18篇，总影响因子近150分，单篇最高他引次数372次，在国际黑色素瘤会议上以大会报告及壁报的形式发表会议论文10余篇。参编著作3部。主持国家级和省部级基金6项。获得省部级科技进步奖4项。国家癌症中心研究论文特等奖1项。

               

白雪

主治医师

北京大学肿瘤医院肾癌黑色素瘤内科主治医师
2010年起师从著名黑色素瘤和泌尿系肿瘤专家郭军教授，2015年获肿瘤学临床型博士学位。
2017-2019年作为postdoctoral research fellow在美国哈佛大学医学院/麻省总医院从师黑色素瘤靶向治疗奠基人Keith Flaherty教授进行晚期黑色素瘤的靶向及免疫治疗相关研究。
作为一作/共同一作发表多篇SCI论文，最高影响因子34.106。
近一年在肿瘤领域多个权威国际会议上有6项一作海报展示，其中ASCO 2项，SITC 1项，ASCO-SITC 1项，AACR 1项，SMR 1项。

斯璐教授：中国黑色素瘤人群中BRAF突变占总人群的1/4左右。其中，肢端型和黏膜型这两种主要类型的黑色素瘤患者BRAF突变率分别为17.9%与12.5%左右，要远远低于总体的BRAF突变发生率。皮肤来源的黑色素瘤患者BRAF突变率更高，能达到40%-50%。BRAF突变具有很多热点，其中V600是最常见的突变热点，约占BRAF突变90%左右。

BRAF突变患者生存预后差于野生型患者

总体而言，BRAF突变的患者预后都非常差，通常不存在BRAF突变的黑色素瘤患者的生存期在55个月左右，而存在BRAF突变的患者生存期大概在30个月左右。中国BRAF突变的患者主要临床特点为疾病呈现快速进展，转移灶在全身分布较广。这类患者往往会出现一些让人意想不到的转移灶，如多发的皮下结节或全身少见部位的转移灶。

斯璐教授：BRAF突变的黑色素瘤患者，用PD-1单抗为代表的免疫治疗还是针对BRAF基因突变的靶向治疗存在很多争议。一般认为病情发展慢、瘤负荷特别小的患者，使用免疫检查点抑制剂也能获益；但是对于疾病快速进展的、瘤负荷大的更倾向于靶向治疗，目前国内外指南建议靶向治疗达最佳疗效后建议转换为免疫治疗，但临床上发现很多患者一旦停用靶向治疗后，肿瘤很快进展，即转化不成功，所以更多的研究集中于靶向和免疫的联合治疗。

事实上，中国BRAF突变的黑色素瘤患者病情通常发展较快，肿瘤负荷较大，发现的时候已经出现广泛转移。此时，用老百姓的话来讲就是“必须得下点猛药”，免疫检查点抑制剂单药或者双药治疗起效可能需要较长的时间，在这段时间内患者可能很快就会出现其他新的问题，而BRAF抑制剂相对起效快，有效率高。所以对于中国的大部分BRAF V600突变的患者而言，首选BRAF抑制剂相对更为保险。2017年以维莫非尼为代表的BRAF抑制剂已经获得国家药品监督管理局的批准上市，并且于2018年被纳入国家医保报销范围，在临床上也积累了较为广泛的临床经验。

正如我们前面所谈到的，对于靶向治疗耐药的患者，大部分会呈现爆发式的进展。免疫治疗对肿瘤负荷较轻的患者更为有效，而对于疾病快速进展，且BRAF抑制剂耐药的患者，此时采用免疫治疗的效果不是特别理想。很多专家更倾向于早期采用靶向抑制剂与免疫治疗的联合，理论上说靶向治疗使肿瘤迅速退缩，瘤负荷下降，能为免疫治疗的起效发挥关键性作用，免疫治疗一旦起效后，患者的长期生存非常可观，因此靶向治疗与免疫治疗的结合可能会为患者带来更长时间的缓解。

我们非常振奋地看到IMspire150研究中三药联合的治疗方法获得了成功。目前针对BRAF抑制剂联合MEK抑制剂与PD-1/PD-L1单抗的临床研究有很多，其中部分已经进行到临床Ⅱ期，而只有IMspire150研究是第一个大型的Ⅲ期对照临床研究，并且取得了阳性的结果。这项临床研究极有可能改写指南，成为晚期BRAF突变黑色素瘤患者治疗的新标准。回望10年前，BRAF突变黑色素瘤是最让医生棘手的，但10年后的今天，随着新药的研发和临床研究的不断推进，他们反而变成了治疗疗效最好的人群，也真心希望中国黑色素瘤患者能早日能用上这样的治疗方案。

白雪教授：在三联治疗方案的IMspire 150研究开展前，一项Ⅰb期研究在携带BRAF V600突变的进展期黑色素瘤患者中对MEK抑制剂考比替尼联合BRAF抑制剂维莫非尼的基础上加用PD-L1抑制剂阿替利珠单抗的三联治疗方法进行了探索。这项Ⅰb期研究的结果发表在2019年Nature Medicine上，从结果来看，三联治疗方案效果十分显著，为40例不可切除BRAF突变型黑色素瘤患者带来了高达71.3%（95% CI, 55.1-85.0）的客观缓解率。疗效持续时间达17.4个月（95% CI, 10.6-25.3）(REF：Sullivan RJ, Nat Med, 2019)不仅如此，阿替利珠单抗、考比替尼和维莫非尼的三联用药方案尽管不良反应较重，但基本均可通过对症治疗得到控制。

基于这项Ⅰb期研究取得的显著成果，研究人员后续开展了IMspire 150 Ⅲ期研究。在既往研究中，我们就已经发现接受靶向治疗后两周左右，机体内黑色素瘤的种系抗原以及相关MHC-Ⅰ类分子的表达升高，T细胞的浸润水平出现明显改善，更重要的是，此时免疫检查点的表达水平也显著提高，而PD-L1的表达与PD-1单抗的效果呈现正相关，此时使用免疫疗法或许能取得更好的效果。因此IMspire 150的Ⅲ期临床研究设计了28天靶向导入期再联合阿替利珠单抗。 

根据最新公布消息，IMspire 150 Ⅲ期研究达到PFS主要终点。对于初治BRAF V600突变阳性晚期黑色素瘤的患者，其无进展生存显著改善，疾病恶化或死亡风险降低，而且无预期外安全性事件出现。研究的成功也再次证实阿替利珠单抗与考比替尼和维莫非尼三联方案在药物机制上具有互为补充的作用。对于IMspire 150研究即将公布的研究数据我们拭目以待，期待靶向联合免疫治疗的方案为黑色素瘤患者带来更多希望。