患者，女性，75岁，女性，6个月前出现呼吸困难和疲劳。白细胞（WBC）26×10⁹/L，原始细胞79%，血红蛋白（Hb）89g/dL，中性粒细胞（NE）0.76×10⁹/L，血小板（PLT）28×10⁹/L，骨髓（BM）原始粒细胞94%，CD34+、CD117+、CD13+和CD33+，13三倍体，RUNX1、ASXL1和SRSF2突变，血清LDH和肌酐轻度升高，ECOG 2。

患者应接受何种治疗？如7+ 3±gemtuzumab ozogamicin （GO）、CPX-351、小剂量Ara-C（LDAC）±Glasdegib或venetoclax、HMA（去甲基化药物）±venetoclax？

如有可能，所有患者首选临床研究。此外筛查可治疗靶点（如FLT3、IDH1和IDH2），因FLT3抑制剂、ivosidenib或enasidenib均已获FDA批准。一些老年患者受益于强化化疗，但需采用＞65岁预后评分系统预估早期死亡率。考虑该患者＞75岁，基线肾损害和ECOG 2，早期死亡风险很高，ELN 2017风险分层提示，携带RUNX1和ASXL1的≥75岁患者强化化疗的2年生存率＜20%，因此细胞毒治疗如化疗±GO和 CPX-351不予考虑。AML单独LDAC或HMA治疗疗效并不突出，平均3～4个月完全缓解（CR）。

Glasdegib是Hedgehog信号通路中smoothened的抑制剂，最近FDA批准用于老年或状态差AML患者。随机研究显示，与LDAC联合较单独LDAC的生存更优，总的治疗反应率（CR/CRi）分别为27%和5%。应注意，新诊断的不适合强化疗的AML，HMA或LDAC与口服Bcl-2抑制剂venetoclax联合疗效较好，治疗反应率54%～67%，反应出现在治疗1～2周期后，早期死亡率3%～6%。RUNX1或SRSF2突变者的CR/CRi率分别为81%和71%。因此，在缺少可靶向治疗突变时，推荐本例患者venetoclax+阿扎胞苷（AZA）治疗，该方案治疗反应率高而快速，早期死亡率较低。

患者WBC＞25×10⁹/L、LDH升高及基线肾功损害，肿瘤溶解综合征（TLS）风险较高，先羟基脲（Hu）治疗降低WBC，静脉水化和别嘌醇预防TLS， venetoclax剂量上升阶段生化监测。48小时后WBC＜15×10⁹/L，venetoclax 100mg第1天，200mg 第2天，400mg第3～28天，AZA 75mg/m²第1～7天。出现严重BM抑制，第11天PLT 8×10⁹/L，第22天NE 0.00×10⁹/L ，NE＜0.5×10⁹/L时泊沙康唑治疗，因泊沙康唑抑制CYP3A4，减少venetoclax剂量。该方案耐受良好，主要并发症是需抗生素治疗的尿路感染。

因治疗诱导严重全血细胞减少，第24天BM增生明显减低，无原始细胞增多。因NE持续＜0.5×10⁹/L，中断venotclax治疗，G-CSF治疗6天后NE恢复至1.8×10⁹/L，停用泊沙康唑，venotclax停用2周后PLT≥50×10⁹/L。

第2周期治疗，venetoclax 400 mg/天，每周期28天，第4周时NE＜0.5×10⁹/L，再次中断治疗，G-CSF4天后粒细胞恢复，第2周期中4级PLT减少持续26天，所以第3周期将venetoclax治疗改为21天，因同样原因第4周期 venetoclax减至14天，此周期只有短暂4级PLT减少。

最后venetoclax 400 mg/天 第1～14天作为最佳剂量，共治疗12个周期，因疲劳和治疗负担停止治疗。诊断后30个月，血细胞减少，BM证实AML复发，细胞遗传学进展，复杂核型伴17p单体和两个新的TP53突变（TP53G154V和TP53A161T），提示TP53双等位基因异常。

1b/2期研究中，与LDAC和HMA联合，venetoclax最佳耐受剂量是400mg和600mg，高剂量与高频度血细胞计数延迟恢复相关，导致venetoclax使用延迟。最初研究中，TLS罕见，可能与TLS预防策略相关，也可能源于髓系肿瘤venetoclax治疗TLS风险低于淋系肿瘤。我们发现，高白细胞特别是伴venetoclax敏感的NPM1和/或IDH突变时，可导致危及生命TLS，因此应在细胞减灭后再开始治疗。

Venetoclax联合HMA或LDAC可引起严重BM抑制，需中断、延迟、减量治疗，同时支持治疗。建议第1周期第21～28天之间BM评估，如原始细胞＜5%，可暂停venetoclax以助血细胞恢复，如有严重NE减少，G-CSF治疗几天后即可恢复。如采用 CYP3A4抑制剂预防性治疗，venetoclax应调整剂量。出现治疗反应时，如有延迟恢复的4级NE和PLT减少，需中断venetoclax治疗，后续周期时减量，HMA也可同时减量，以更好的耐受。

尽管从未对各种减少剂量的治疗进行比较，但我们发现，venetoclax持续时间减少至每周期14～21天，对防止持续血细胞减少很有必要。虽然venetoclax联合治疗可能诱导持久治疗反应，但本病例突显了克隆进化与临床进展间的关系，复发时可见到新的或水平增加的激酶突变（如FLT3-ITD），因此治疗失败时，重复分子评估有助于确定潜在靶点。

NPM1和/或IDH突变可能与持久治疗反应相关。单独AZA治疗老年NPM1突变AML的治疗反应率36%，中位OS与野生型NPM1患者无显著差异。NPM1突变患者采用venetoclax+LDAC/HMA治疗的CR/CRi率为93%，部分病例无复发生存＞4年，根据NPM1测量的无残留疾病＞2年。因此NPM1突变老年AML患者，建议采用含venetoclax治疗作为首选治疗。

患者，男性，36岁，因牙龈肿胀、低热和瘀斑就诊， WBC 44×10⁹/L，Hb68 g/L，PLT22×10⁹/L。BM为AML，原始细胞72%，单核表型，ECOG 0。诱导方案为柔红霉素60mg/m² 第1～3天，阿糖胞苷200mg/m² 第1～7天。正常二倍体核型，伴NPM1突变、DNMT3A R882突变、FLT3-ITD （突变野生比例0.6）。Midostaurin 50mg 2次/日第8～21天，耐受良好 ，第28天BM原始细胞＜5%，血细胞恢复，CR。巩固治疗为阿糖胞苷3g/m² 2次/日，第1、3、5天，联合midostaurin 50mg 2次/日第8～21天。计划首次CR时造血干细胞移植（HSCT），但因发生斑疹伤寒和全结肠炎，延迟了治疗，导致WBC增至35×10⁹/L，原始细胞48%，重复分子检测证实NPM1、FLT3-ITD和DNMT3A突变。

该患应接受强化挽救化疗还是gilteritinib治疗？

建议使用gilteritinib，120mg，每日1次，每周两次血细胞计数监测分化综合征（DS）。前2周外周血原始细胞减少，第2周期NE和PLT恢复，第2周期第28天BM显示12%原始细胞，部分缓解，第3周期结束时CR，BM原始细胞＜5% ，重新考虑HSCT。第4周期结束时，NPM1和FLT3-ITD均不能检测到，DNMT3A持续存在。

患者CR2时接受无关供者HSCT，预处理方案前7天停用gilteritinib，因其半衰期长且对移植相关肝损伤有协同作用，移植后45天证明成功植入且NE＞0.5×10⁹/L，PLT＞50×10⁹/L，无GVHD时，重新开始gilteritinib治疗。3周后，AST和ALT＞4×ULN（2级），停用gilteritinib。肝脏活检示非特异性药物损伤，无GVHD、病毒包涵体或其他病理改变。AST/ALT 10天内恢复至1级，gilteritinib以80 mg/天剂量重新开始。现HSCT后8个月，患者仍CR。

NPM1和FLT3-ITD是AML中最常见的二个突变，分子筛查必不可少，因FLT3-ITD是可靶向改变，FLT3抑制剂 midostaurin+强化化疗可改善新诊断FLT3突变AML患者总生存（OS）（RATIFY研究）。FLT3-ITD变异等位基因频率（VAF）和NPM1突变状态用于AML风险分层，但FLT3-ITD VAF并未标准化，应结合其他风险因素综合考虑。本例患者为三阳性，与NPM1突变/FLT3-ITD相比，预后更差，因此计划首次CR时移植。

与本例患者不相关但医生应注意，FLT3突变也可能存在于低风险核型患者中，如CBF AML或APL。APL时，FLT3-ITD似乎对砷+维甲酸治疗患者的预后无影响。RATIFY研究只招募了29例伴FLT3突变CBF AML患者，因此不清楚FLT3抑制剂在FLT3突变CBF AML中是否获益。。

FLT3-ITD AML的特点是复发风险增加，FLT3突变可在复发时获得或丢失，尤其是晚期复发或移植后复发，因此二线靶向治疗时应重复FLT3检测。两项随机研究表明，复发/难治（R/R）FLT3突变AML如采用二代FLT3抑制剂单药治疗，较标准化疗明显改善治疗反应率和OS，其他获益包括更高的CR/CRi，HSCT可能性增加。二项研究中的FLT3抑制剂是quizartinib与gilteritinib，gilteritinib＞80mg时对FLT3-ITD和/或FLT3-D835突变均有活性。ADMIRAL研究显示，gilteritinib 120mg/天治疗首次复发和原发耐药FLT3突变AML，CR率更高，并转化为OS获益，有血液学反应者还出现分子反应，VAF＜10-2。

本例患者miodasturin治疗后复发,gilteritinib二线治疗的作用有待进一步确认。新诊断FLT3-ITD突变AML中，正在进行传统化疗+二代FLT3抑制剂治疗的研究，包括crenolanib、gilteritinib和quizartinib，CR/CRi＞84%。有待证实FLT3抑制剂+化疗在挽救治疗中同样有效。

初步数据表明，gilteritinib+AZA对R/R AML具有潜在作用，本例患者对gilteritinib单药治疗有反应，但联合治疗对耐药FLT3突变AML极具吸引力，尤其HSCT后。QuANTUM-R和ADMIRAL研究中，持续FLT3抑制剂维持治疗患者的结果最好，BMT CTN1506研究将进一步确认gilteritinib在HSCT后的有效性。建议HSCT后30天内，一旦植入且无GVHD、感染或其他毒性时，重新FLT3抑制剂治疗。临床前研究表明，FLT3抑制剂索拉非尼在移植后可诱导FLT3-ITD细胞产生IL-15，增强效应T细胞移植物抗白血病活性，一项II期研究证实了该结果。

患者，女性，78岁，血细胞减少2年，WBC 2.3×10⁹/L，12%原始细胞，Hb8.6g/dL，NE0.3×10⁹/L，PLT114×10⁹/L。BM证实AML，28%原始髓系细胞，三体8。未进行分子检测，AZA作为初始治疗，3个周期后血液学改善，5个周期后BM证实CR，9个周期后进行性血细胞减少，BM证实AML复发，37%原始细胞，三体8。AML NGS鉴定DNMT3A-R882（VAF40%）和IDH1-R132C（VAF35%）突变。

该患是接受化疗还是ivosidenib作为挽救治疗？

建议该患ivosidenib治疗，每日口服500mg，治疗前心电图QTc为450ms，治疗2周后QTc增加到475ms，预防性氟喹诺酮变为头孢菌素，QTc恢复至基线。治疗4周后，WBC增至8×10⁹/L，NE45%，晚幼粒细胞10%，单核细胞7%，原始细胞5%，治疗6周，WBC增至27×10⁹/L，分化程度相似。患者呼吸困难，下肢水肿，CXR示双肺浸润，氧饱合度94%，体温38.8°C。给予Hu、广谱抗菌素、速尿治疗，地塞米松处理可疑DS，继续ivosidenib治疗，症状迅速改善，微生物检测阴性，心脏彩超排除心包积液和射血分数下降，激素逐渐减量，WBC＜20×10⁹/L时停用Hu。治疗3个月，血细胞正常，复查BM原始细胞3%，CR，仍可检测到IDH1突变，6个月NGS检测阴性但数字PCR仍阳性。目前ivosidenib治疗12个月，仍处于缓解状态。

HMA失败后AML的治疗很具挑战性，中位OS＜5个月，强化化疗治疗反应率32%，中位OS 6.2个月，原发HMA耐药的新发AML治疗结果与之相似，因此迫切需要新的治疗。HMA失败老年患者重新分子筛查很重要，可鉴定有意义的靶点，尤其是IDH突变在＞60岁患者中高频发生，IDH1突变9%～13%, IDH2突变15%～16%，IDH突变AML中，PLT相对正常。

Ivosidenib和enasidenib是口服IDH1和IDH2突变小分子抑制剂，R/R患者总的治疗反应率29%～34%，CR占20%～22% ，OS约9个月。只接受过一线治疗的ivosidenib治疗患者有更高的CR+CRh，R/R疾病有治疗反应者，18个月时仍有50%存活，21%获得IDH1深度清除。目前推荐IDH抑制剂单药治疗，一些临床研究正在探索IDH抑制剂与其他药物的联合，如化疗、AZA和 venetoclax，并有可能成为未来的优选治疗。

Ivosidenib和enasidenib耐受良好，但每种药物都具有不同毒性特征。对于ivosidenib，25%患者发生QTc延长（＞450ms），10%为≥3级事件（＞500ms）。值得注意的是，并不禁止联合QTc延长剂，如止吐剂、抗生素或抗真菌药，停用QTc延长剂和补充电解质足以缓解决QTc延长。Enasidenib经UGT1A1代谢，约35%患者出现间接胆红素升高，多数自限，不需干预，明显黄疸时可中断治疗。

IDH抑制剂通过恢复髓系分化发挥作用，可导致IDH-DS，与APL-DS相似。IDH-DS中位发生时间29天，表现不特异，必需高度警惕。IDH-DS发生率15%，可与白细胞增多症同时发生，如怀疑IDH-DS，应立即地塞米松10mg，每天2次，至少3天或直至好转,伴高白细胞血时需使用Hu，并监测TLS。IDH抑制剂半衰期＞4天，治疗中断不能使症状迅速缓解，但患者有缺氧、DIC、肾功衰竭等急症，停药是正确选择。