1. 2007年soda教授在非小细胞肺癌的样本中发现了EML4-ALK的融合类型，后来小鼠的实验证明这一基因融合类型具有强烈的致癌性。
2. 非小细胞肺癌中ALK突变的概率是5%。
3. 在ALK抑制剂问世之前，这一类型的患者预后很差。对化疗的敏感性是25%，对EGFR抑制剂几乎都不敏感。
4. 在ALK抑制剂问世之前，患者总生存方面的数据，ALK阳性患者的OS比EGFR+和甚至野生型的患者都要差。

通过这个纵断面图，可以看到Alectinib可以跟ALK激酶阈紧密结合，针对L1196M这个常见的ALK耐药突变位点有很强的亲和性。针对不同靶点的激酶抑制IC50值显示，针对ALK、RET激酶的抑制性都很强，ALK的IC50值最低。

在不同的细胞系中都发现了ALK的突变类型，包括扩增、融合、点突变的形式。在ALCL和NSCLC的组织中都有ALK基因的融合型存在，非小细胞组织中常见的融合类型是EML4-ALK。然后把携带EML4-ALK融合类型的细胞系移植到小鼠体内，分别使用Crizotinib（100mg/kg MTD), Alectinib（60mg/kg）进行药物治疗。接受药物治疗期间，相比对照组，使用Crizotinib和Alectinib治疗的肿瘤体积均得到了缩小。结束药物治疗之后，Alectinib组的肿瘤体积依然持续抑制。Crizotinib组的肿瘤体积开始快速增长。

从化合物被发现、体外细胞系实验，到临床开发阶段的I/II期临床研究，以及经典的大型三期临床研究J-ALEX、ALEX结果公布。临床研究的思路从二线到一线。

2014年首先在日本获批上市，紧接着2015、2016年在美国和欧洲拿到2L的适应症上市，直到2017年ALEX的研究结果公告，美国和欧洲获批ALK+一线适应症。

Crizotinib治疗出现耐药的患者中。ALK常见耐药位点的突变发生，主要集中在L1196M,G1269A, C1156Y,……。目前已经有一些文献报道证明。

ALK-G1269A对Crizotinib有空间位阻，所以会引起耐药。对Alectinib没有空间位阻, 敏感性高。

ALK G1202R针对Crizotinib, Alectinib, Certinib都存在空间位阻。