尽管过去数年在MM治疗中出现了多种新型疗法，但MM仍为不可治愈的疾病。靶点B细胞成熟抗原（BCMA）目前在MM免疫治疗中被寄予厚望。AMG 420（旧称BI836909）是一种双特异性T细胞衔接蛋白，通过识别BCMA靶向结合目标细胞，介导T细胞发挥细胞毒作用。

该研究为首次I期剂量依赖性多中心临床试验，主要目的是探讨应用AMG420治疗R/R MM患者的最大耐受剂量（MTD）和剂量限制性毒性（DLTs）。入组条件为≥18岁的R/R MM患者，至少接受过2线MM治疗，包括至少一种蛋白酶体抑制剂和至少一种免疫调节剂。排除条件为浆细胞白血病、髓外复发、存在中枢侵犯、异基因造血干细胞移植术后、严重合并症、需要治疗的活动性感染和活动性自身免疫性疾病患者。

AMG420 最大疗程数为10个。每疗程时长为6周，包括4周持续静脉用药及后续2周间歇期，每疗程首次给药前给予糖皮质激素、对乙酰氨基酚及抗组胺药减少输液反应及细胞因子释放综合征（CRS）；治疗中止条件为达到5疗程、出现疾病进展、额外的抗肿瘤治疗、毒副作用、患者撤销同意或研究员要求。从AMG420中获益的患者可在5疗程后继续用药，最大疗程数为10。单个患者队列(0.2、0.4、0.8、1.6 μg/d)之后是3-6个患者队列(3.2、6.5、13、25、50、100、200、400、800μg/d)。第一例患者纳入时间为2015年8月26日，当前数据截止到2019年4月8日为止，目前该实验仍在进行中。

本研究共纳入42例患者，中位年龄65岁，64%为男性，中位病程5.2年，33%患者合并高危遗传学异常(详见表1)。

表1：患者基本特征

42例患者中，接受疗程中位数为1（1~10），其中有治疗反应者接受疗程中位数为7（1~10）。8例患者至少完成5个疗程，其中3例完成10个疗程，2例已完成5周期疗程并继续治疗中，3例因疾病进展中止。所有患者中，25例因疾病进展中止，7例因不良反应中止，4例死亡，1例撤销同意（表2）。

表2：患者治疗情况及疗程数

安全性方面，最大耐受剂量为400μg/d，800 μg/d患者不能耐受，3例接受该剂量的患者中出现1例3级CRS和1例3级多发性神经病，后续均缓解。研究中出现的4例死亡，2例死于治疗无关不良反应（AE），原因分别为流感/曲霉病所致急性呼吸窘迫综合征（50μg/d）和腺病毒相关性肝炎（400μg/d），2例为疾病进展。2例因疾病进展死亡患者中，1例存在髓外侵犯不符合纳入标准。 20例患者出现严重不良反应（SAE），最常见SAE为感染（n=14）和多发性神经病（n=2）。治疗相关SAE包括2例3级多发性神经病和1例3级水肿。没有患者出现3级及以上中枢神经系统毒性或抗AMG420抗体。5例患者出现AST和/或ALT一过性升高超过正常上限3倍（1例在200μg/d组，4例在400μg/d组）（详见表3）。

表3：CRS及SAEs

剂量递增过程中，6.5μg/d便出现治疗反应，1例在该剂量下达到CR。1例在50μg/d达到PR，1例在100μg/d达到CR，1例在200μg/d达到MRD阴性的CR（图1B和图1C）。400μg/d剂量下疗效最显著，总体有效率（ORR）为70%(95% CI, 34.8% to 93.3%)。10例患者中7例存出现治疗反应，包括5例达到MRD阴性的CR，1例VGPR，1例PR。治疗深度与游离AMG420浓度有关。剂量400μg/d下，缓解中位时间至少为9个月（5.8-≥13.6个月，表4）。

42例患者中，共6例患者达到MRD阴性CR，1例AMG 420剂量为200μg/d，5例为400μg/d。3例CR患者剂量依次为6.5，100及800μg/d。2例VGPR剂量分别为400和800μg/d，2例PR分别为50和400μg/d，ORR为31%(95% CI, 17.6% to 47.1%，n=13/42)，出现缓解中位时间为1个月，11例患者第1疗程后出现缓解（图1c）。缓解持续中位时间为8.4个月(2.5 -≥15.5个月)，3例患者缓解持续时间超过1年，截止到最后一次观察时间，13例患者中有7例(54%)持续有效。对于有治疗后数据的3例患者，结束治疗后缓解时间长达11个月。1例因多发性神经病在2周后停止治疗的患者在8个月后达到CR，期间并未接受任何后续治疗。MRD阴性患者缓解中位时间为9.6个月(2.8-≥12.8个月)。13例出现缓解的患者中5例存在高危遗传学因素(表4)。

图1：药代动力学、肿瘤反应动力学、治疗反应及可溶性BCMA变化

表4：患者疗效

AMG 420最大耐受剂量为400μg/d，在该剂量下，70%R/R MM患者达到疗效，其中50%达到CR。