作者：冯国双；文章来源：“小白学统计”公众号。

我听到过不少流行病学家说过类似的话：“这些都是随机对照试验，哪里来的混杂？”、“随机分组，怎么可能会有混杂”，等等。其实我个人一直很疑惑，随机分组真的就没有混杂了吗？

当然这个疑惑我无论问谁，可能都没有明确答案。事实上，有的人也会呛你一句：就算随机分组仍存在混杂，你能找到一个比随机分组更好的方式吗？然而我想，不能因为可能目前没有比随机分组更好的方式，就非得默认随机分组就是最好的方式。俗话说，没有最好，只有更好。只有不断探讨、怀疑当前的方法，才有可能不断发展，否则就故步自封了。所以我就自己来验证一下，供大家讨论，如有不合理之处，请各位专家不吝指出。

随机，这是当年统计学鼻祖Fisher首次提出，现在已经是作为试验设计的金字塔顶端。我们都相信，随机分组可以均衡已知的或未知的混杂，理论上，随机分组应该是可以得到比较可靠的结果。

然而，我始终还是想搞清楚：随机分组后，真的不存在混杂了吗？既然没有人给出答案，我还是自己通过统计模拟来解答自己的问题吧。（我想，这种模拟应该别人也做过，不过我比较懒，没有查文献，就自己直接做统计模拟了。如果有朋友知道，可以顺便提醒我一下。谢谢）

下面是我自己做的一个统计模拟。思路如下：

（1）产生一个10000人的总体，其中包含一个x变量，一个y变量。x均值为3，y均值为4（其实均值多少无所谓）。x作为协变量，y是结局变量。

（2）从总体中随机抽取一定例数的样本（我分别设置了200人、500人、1000人、2000人）。

（3）以200人为例，将抽取的200例样本随机分组，每组各100例。重复1000次。

（4）计算分组后两组的x差别大小。理论上，x在两组间应该差异很小（因为随机分组）。

（5）计算两组的y差值大小（原始差值），并计算校正x后两组y的差值大小（校正差值）。理论上，如果x在两组间差别很小的话，校正和不校正x应该对y影响不大。也就是说，y的原始差值和校正差值应该差别不大。

（6）比较y的原始差值和校正差值这两个到底差别有多大。这里采用了“（校正差值-原始差值）/原始差值” （用bias表示）这样一个相对偏差的方式来表示二者差别大小。

根据上面步骤，如果随机分组能够保证两组均衡的话，那么bias应该很小，最理想的情况，应该都是0。当然，肯定不可能都是0了，但应该在0附近才对。否则，很可能随机并没有达到预期效果，并没有将两组的x均衡。（注意这里我并没有采用p值，因为p值跟样本例数有关，效应值才更说明问题）。

下面就是结果了，我只展示样本为200的一部分结果，因为我发现200例、500例、1000例、2000例结果都差不多（可能跟例数没什么关系？）

下图反映了1000次重复抽样的y原始差值和校正差值的情况。

这个图中，绿色是y的原始差值，灰色是y的校正差值。可以看出，分布上还是有一定差异的，灰色（校正差值）更集中一些，而绿色（原始差值）相对更分散一些。

下面是1000次抽样的两组x（协变量）的差值分布

可以看出，总的来说，x在两组间的差值都是在0附近的，即比较均衡。其中差值大于0.6或小于-0.6的比例大约为5%。大于0.3或小于-0.3的比例大约为30%。

最后看（校正差值-原始差值）/原始差值” 这一指标。

我们会发现，这个结果很有意思，不像上面两个那么好看。因为有的偏差是非常大的，尽管很少，不到1%，然而这些偏差足以导致结果发生颠覆性变化。

由于上图不好看，我把太大的值去掉，横坐标只保留到-20和20（也就是20%的偏离范围）。这样清楚一些。

可以发现，大多数的还是偏离很小的，绝大多数的偏离都在5%以内。其中偏离在5%以上的，比例大约为10%；偏离在10%以上的，比例大约为5%。这并不算很大。

根据上面结果，我个人一点看法是：

关于随机分组，大多数情况下是可以保证两组均衡的，从而协变量对结果的影响很小；然而，如果就说“随机对照试验何来混杂”这样的话，却未免绝对。一个结果如果偏离10%，算不算大呢？这个就根据各位的理解了。因为在1000次随机分组中，如果完全假定两组均衡而不做任何校正，大约有50多次是能够导致结果偏离大于10%的。甚至有10次左右的偏离大于100%，也就是说，如果原来的两组差值为1，如果不校正很可能就变成2了。尽管这种几率非常低，但一旦发生，就是致命性的。关键是，这是有可能发生的。

所以，即使你是做随机对照试验，也不要掉以轻心，把随机分组当做挡箭牌，“我都做了随机了，还考虑什么混杂啊？”，这不是一种严谨的态度。任何方法或技术，总不可能尽善尽美。有时我们还是得勤于思考，而不是惰于习惯。

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