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PD-1抑制剂用于dMMR/MSI-H直肠癌新辅助治疗

NO.2

2021-10-20 来源 : VIP说

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局部进展期直肠癌的标准治疗是同步放化疗加手术，但是整体的pCR率不高。一项纳入1011人的回顾性研究显示同步放化疗新辅助后整体人群的pCR率为8.6%，pMMR患者pCR率为8.9%，而dMMR患者pCR率仅为5.9%。

似乎dMMR或MSI-H直肠癌预后更差，且直肠癌患者手术后影响患者生活治疗，是否有更好的治疗方法能够提高这类患者的pCR率呢？甚至能让直肠癌患者免于手术呢？

多个研究已经证实PD-1抑制剂二线及后线治疗转移性dMMR/MSI-H型结直肠癌患者具有很好的疗效，（插入链接结直肠癌数据卡）今年ASCO会议上公布的KEYNOTE-177的结果更是令人欣喜，PD-1抑制剂单药对比化疗±靶向一线治疗转移性dMMR/MSI-H型结直肠癌，PD-1抑制剂完胜。

那么PD-1抑制剂新辅助治疗dMMR/MSI-H结直肠癌的效果也能如此惊喜吗？目前相关的研究数据不多，其中最为人熟知的是NICHE研究，该研究纳入了14例结肠癌患者，其中7例dMMR患者经过双免疫治疗后全部获得MPR，并且有4例达到pCR。但暂无PD-1抑制剂用于dMMR直肠癌新辅助的成熟研究数据。

Rahel Demisse等人基于上述的研究尝试用PD-1抑制剂新辅助治疗三例不合适传统治疗的局晚期直肠癌患者，结果发表在《美国国立综合癌症网络杂志》（JNCCN，此NCCN即发布各瘤种诊疗指南的NCCN），2019年IF为9.316。

CASE 1

基本情况

81岁，男，直肠癌，低位直肠T3cN1，中位直肠T1/T2N0，MSH2和MSH6蛋白缺失，不合适新辅助放化疗或新辅助FOLFOX方案。

既往病史

10年前确诊前列腺癌，接受近距离放射治疗

治疗及结局

帕博利珠单抗单药新辅助治疗，200mg，q3w，完成3周期给药后，低位直肠肿瘤大小从5cm缩减为2.5cm（3级肿瘤退缩，＞50%纤维化），中位直肠肿瘤完全退缩。继续接受K药治疗，共治疗11周期后，影像资料显示患者维持PR。

由于出现2级疲劳，患者中断治疗，停药后6个月疾病未进展，对低位直肠肿块活检显示未见活性肿瘤组织，意味着K药单药新辅助治疗后，患者达到CR，随访17个月，患者未复发。

CASE 2

基本情况

55岁，男，直肠癌，低位直肠T3cN1，肿瘤大小3.0cm，PD-L1表达量10%，TMB为21.3mut/Mb，二代测序显示MSH3, MSH6，PMS2等基因突变。接受全程新辅助治疗后无效，不适合手术。

既往病史

1993年确诊Ⅱ期、右半结肠癌，随后行部分结肠切除术，术后5-Fu辅助治疗。

治疗及结局

患者接受8个周期的FOLFOX方案，然后同步放化疗，口服卡培他滨1,650 mg，一天2次，治疗结束后第6周MRI显示肿瘤没有退缩。后接受结直肠手术评估，由于无法安全达到良好的手术边界。

考虑给予免疫治疗，3mg/kg纳武利尤单抗联合1mg/kg依匹木单抗，q3w。患者耐受良好，只出现1级皮疹和疲乏。用药3周期后MRI显示肿瘤2级退缩，未见明显残留肿瘤组织，结肠镜观察肛外缘1cm溃烂，活检未见肿瘤残留证据。患者决定放弃手术，继续使用纳武利尤单抗单药维持治疗，使用7周期后发现3.1cm低位肿瘤，重复活检证实为坏死细胞和炎症细胞浸润。目前已维持12个月CR状态。

CASE 3

基本情况

38岁，女，侵袭性中分化腺癌，直肠癌，T3N2M0，IIIB期，MSH2蛋白缺失，但MLH1, PMS2, MSH6蛋白正常，CEA高达1566.2ng/mL。

家族史

林奇综合征

治疗及结局

考虑到患者是MSI-H型，且属于高风险，给予帕博利珠单抗联合FOLFOX方案治疗，患者耐受良好，只出现1级皮疹。治疗7周期后，肿瘤标志物CEA降到正常，患者接受了结直肠手术和子宫卵巢切除术，原发肿瘤及16个淋巴结病理切片评估均未检查到肿物，证实达到pCR。随访10个月，疾病未复发。

结论

3个病例显示，无论是单用PD-1抑制剂或联合CTLA-4抑制剂/化疗新辅助治疗局部晚期MSI-H/dMMR直肠癌，无论是对放化疗耐药还是初治患者，均产生显著的退瘤效果，本研究为这类患者提供了一种安全有效的治疗选择。

参考文献

1. Rahel Demisse, et.al. NeoadjuvantImmunotherapy–Based Systemic Treatment in MMR-Deficient or MSI-High RectalCancer: Case Series[J]. J Natl Compr Canc Netw 2020;18(7):798–804