复发及转移（R/M）的头颈鳞癌（Head and Neck Squamous Cell Carcinoma,HNSCC）预后较差，目前针对铂类敏感的患者一线的标准治疗方案为化疗联合西妥昔单抗，OS为10个月左右。而对于一线铂类药物治疗失败的R/M HNSCC，目前国内缺乏标准的挽救治疗方案（通常为甲氨蝶呤、西妥昔单抗和紫杉烷），缓解率通常在3%-13%，中位生存期一般低于6个月。而HNSCC通常具有炎性肿瘤的特征，伴有淋巴细胞浸润，在肿瘤细胞和肿瘤微环境中都有较强的PD-L1的表达。在这些肿瘤中，淋巴细胞，特别是辅助性T细胞，能够诱导γ干扰素的分泌，从而刺激肿瘤微环境中细胞内PD-L1的表达，保护肿瘤细胞免受细胞毒T细胞的作用。因此，阻断PD-1及其配体PD-L1之间的相互作用会增加细胞毒性T细胞的激活，并抑制肿瘤生长。综上所述，考虑到其炎性特征（免疫抑制状态）及高突变负荷，免疫治疗可以成为HNSCC治疗的一个很好的选择。
而近年来，免疫检查点抑制剂如抗PD-1单抗在晚期头颈鳞癌中取得了突破性的进展，2016年美国FDA连续批准了纳武利尤单抗和帕博利珠单抗挽救治疗R/M HNSCC的适应症。而2018年KEYNOTE-048研究结果的公布，也正式确定了免疫检查点抑制剂在R/M HNSCC首选一线治疗方法的地位。近期发表在Cancers上的一篇综述梳理了近年来晚期头颈鳞癌免疫治疗领域的重要研究数据。
Ib期研究
KEYNOTE-012研究：帕博利珠单抗的抗肿瘤活性首次在60例PD-L1表达阳性的R/M HNSCC患者中被证实（HPV阳性：23例，HPV阴性：37例）。其单药治疗的总体ORR为18%（HPV阳性：25%，HPV阴性：19%），中位无进展生存期为2个月，中位总生存期达到13个月。在此基础上在132例接受二线及以上治疗的R/M HNSCC患者中开展了扩展队列研究。
研究结果表明，帕博利珠单抗单药治疗的总体ORR为18%（HPV阴性：26.3%，HPV阳性：20.6%），中位无进展生存期为2个月，中位总生存期为8个月。安全性方面帕博利珠单抗的耐受性良好，治疗相关的总体和3/4级不良反应发生率分别为64%和13%。并且在该研究中，将肿瘤组织和肿瘤微环境内的PD-L1表达比例作为预测生物标志物。可以发现，客观缓解率和总体生存率与PD-L1的表达比例相关，但与HPV状态无关。PD-L1表达≥1%的HNSCC患者接受帕博利珠单抗单药治疗的ORR高于PD-L1表达<1%的患者。由于其良好的耐受性，与标准的二线疗法相比获得更高的缓解率以及更长的反应持续时间。KEYNOTE-055研究：帕博利珠单抗单药二线治疗171例对铂类和西妥昔单抗耐药的患者的ORR为16%，3-4级不良反应发生率为15%，进一步证实了KEYNOTE-012的研究结果。CONDOR研究：该研究是第一个在PD-L1表达水平较低或阴性（TC＜25%）的R/M HNSCC中使用德瓦鲁单抗进行的研究，研究共纳入了267例转移性（64％）或复发性（36％）的HNSCC患者，这些患者对既往含铂类化疗无效，按照2：1：1的比例随机分为德瓦鲁单抗+替西木单抗（CTLA-4抑制剂）联合治疗组、德瓦鲁单抗单药治疗组、替西木单抗单药组。研究结果表明德瓦鲁单抗单药或联合治疗组表现出较好的抗肿瘤活性，其单药组ORR为9.2%，联合治疗组为7.8%，替西木单抗单药组为1.6%，其应答率较低可能和PD-L1表达量较低有关。中位总生存期三个治疗组分别为6个月、7.6个月和5.5个月。德瓦鲁单抗单药和联合治疗的临床疗效没有显著差异。其安全性方面，发生3/4级不良反应的发生率分别为12.3%、15.8%和16.9%，仅在联合治疗组中有8例患者发生3/4级免疫治疗相关的不良反应。因此，我们可以看到在PD-L1低表达或阴性的R/M HNSCC患者中，德瓦鲁单抗单药和联合替西木单抗两种方案均具有临床获益，两者之间观察到的差异很小。并且三种方案均表现出可控的不良反应。目前Ⅲ期临床研究已经证实，在铂类治疗后6个月内进展的患者中使用纳武利尤单抗和帕博利珠单抗对比标准的单药疗法均可获得明显的生存获益。CHECKMATE-141研究：是首个报道头颈鳞癌免疫治疗的研究，旨在探讨与标准治疗方案（多西他赛、甲氨蝶呤和西妥昔单抗）相比，纳武利尤单抗用于铂类治疗失败的R/M HNSCC患者的疗效、安全性及患者生活质量。主要研究结果显示，纳武利尤单抗组和标准治疗组的中位总生存期分别为7.5个月和5.1个月，延长了2.4个月，1年总生存率约为标准治疗组的2倍，并且患者接受纳武利尤单抗治疗的中位总生存期长于任何一项标准治疗。可以看出纳武利尤单抗对比标准治疗方案可降低铂类耐药的R/M HNSCC的死亡风险，提高生存率，更具有生存优势。并且纳武利尤单抗组的ORR为13.3%也显著高于标准治疗组的5.8%。从安全性数据来看，与标准治疗组相比，纳武利尤单抗组患者的总体治疗相关不良反应发生率更低（61.9%vs.79.3%），3-4级治疗相关的不良反应发生率降低60%至15.3%（标准治疗组36.9%），且多数可控易管理。基于该项研究，纳武利尤单抗先后获得FDA/NMPA批准用于R/M HNSCC的治疗（NMPA：PD-L1≥1%），是R/M HNSCC患者二线治疗的优选。随着欧狄沃®适应症的获批，标志着中国头颈部鳞癌的治疗正式迈入免疫治疗的新时代。KEYNOTE-040研究: 前期帕博利珠单抗在Ib期KEYNOTE-012和Ⅱ期KEYNOTE-055研究中已经表现出可控的安全性，并且在16%-18%的R/M HNSCC患者中表现出客观反应。基于这些数据，研究者开展了一项国际、随机、开放标签的Ⅲ期研究，以比较帕博利珠单抗单药与标准方案（研究者选择的甲氨蝶呤、多西他赛或西妥昔单抗）治疗含铂化疗期间或之后进展的R/M HNSCC的疗效和安全性。该研究共纳入了495例患者按1：1的比例随机分配进入帕博利珠单抗组和标准治疗组。主要研究结果显示，与标准治疗组相比，帕博利珠单抗组在总体ITT、联合阳性评分（CPS）≥1及TPS≥50%的患者人群中的中位总生存期分别为8.4个月vs.6.9个月、8.7个月vs.7.1个月和11.6vs.6.6个月，更具有临床意义的生存获益，但在CPS＜1及TPS＜50%的患者人群中分别为6.3个月vs.7个月和6.5个月vs.7.1个月，并没有明显的生存优势。两组的ORR分别为14.6%和10.1%，帕博利珠单抗组的ORR和PD-L1的表达相关，但在标准治疗组则没有明显差异。在接受治疗的人群中，帕博利珠单抗组与标准治疗组治疗相关不良反应发生率分别为63%和84%，3-5级不良反应发生率分别为13%和36%，具有更好的安全性，且未发现新的不良事件。这项研究的结果巩固了PD-1免疫检查点抑制剂在治疗头颈鳞癌中的作用。最重要的是，相比较于CKECKMATE-141研究，该研究确认了PD-L1表达的CPS是该人群预测疗效和生存的生物标志物，而不是以1%为临界值的TPS。肿瘤表达PD-L1的患者可以从这一类型的免疫药物中获益，是铂类治疗后进展的R/M HNSCC患者的二线治疗选择。EAGLE研究（NCT02369874）：继CONDOR研究之后又进行了Ⅲ期研究，736例铂类治疗失败的R/M HNSCC患者随机分配接受德瓦鲁单抗单药、德瓦鲁单抗联合替西木单抗、或单药标准治疗。结果显示，与标准治疗相比，免疫治疗单药或联合治疗组均未达到总生存期获益的主要终点。
既往研究已经证实了PD-1免疫检查点抑制剂的疗效。尤其Ⅲ期研究已经证实与标准治疗相比，既往使用铂类药物治疗的患者接受纳武利尤单抗和帕博利珠单抗治疗更具有生存优势。即使整体应答率＜20%，但仍存在两个亮点：对免疫治疗的应答持续时间＞12个月以及两年生存率增加一倍以上。这些研究的阳性数据并不依赖于PD-（L）1抗体，在应答率和存活率方面的效力是相同的，而是取决于标准治疗组的表现，这可以解释KEYNOTE-040的低HR率和EAGLE的阴性数据。此外，也没有验证通过PD-L1联合CTLA-4可以提高疗效。事实上，及使有很有力的科学证据证明，但PD-L1抗体和CTLA-4抗体的结合确实没有起到协同作用。淋巴结手术切除或放疗可能会削弱CTLA-4单抗的作用。此外，作为IgG2的CTLA-4单抗不能诱导抗体依赖的细胞毒作用，而NK细胞是整个头颈鳞癌的肿瘤微环境中最重要的T细胞。因此，下一步重要的工作就是在铂类敏感的患者中进行PD-（L）1抗体疗效的探究，也是在R/M HNSCC一线治疗中的两个当务之急：提高疗效以及对能够预测疗效的生物标志物的探索。
KEYNOTE-048研究：基于帕博利珠单抗在二线单药治疗中的良好疗效（KEYNOTE-040），同时考虑化疗对免疫治疗的协同作用，研究者开展了一项帕博利珠单抗单药或联合化疗对比西妥昔单抗联合化疗治疗初治的R/M HNSCC的临床研究。该研究共纳入882例不适合局部治疗且未接受过前线治疗的R/M HNSCC患者（不包括鼻咽癌），按1:1:1比例随机分配分入帕博利珠单抗单药治疗组301例，帕博利珠单抗联合化疗（卡铂/顺铂+5-Fu）组281例，西妥昔单抗联合化疗组300例。其中754人(85%)CPS ≥1；381人(43%) CPS ≥20。研究共有14条假设，假设帕博利珠单抗单药或联合治疗在CPS ≥ 20，CPS≥ 1及整体的人群中的OS及PFS优于西妥昔单抗联合化疗。同时假设帕博利珠单抗单药或联合化疗在整体的人群中的OS不劣于西妥昔单抗联合化疗。试验设置2次中期分析。主要研究结果显示，与西妥昔单抗联合化疗方案相比，帕博利珠单抗单药及联合化疗在ITT集、CPS≥1以及CPS≥20的人群中的中位总生存期分别为（11.6个月、13.0个月vs. 10.7个月）、（12.3个月、13.6个月vs.10.3个月）以及（14.9个月、14.7个月vs.10.7个月）。可以看出，帕博利珠单抗单药或者联合化疗均取得明显的OS获益。但虽然总体人群的帕博利珠单抗单药在生存期上优于西妥昔单抗联合化疗，但根据事前统计假设要求，优效假设未达到。在PFS方面，帕博利珠单抗单药（2.3-3.4月）或联合化疗（4.9-5.8月）在不同CPS评分人群中均不能较化疗（5.0-5.2月）改善PFS。帕博利珠单抗单药对比化疗组在ITT集、CPS≥1以及CPS≥20的ORR分别为（17%vs. 36%）、(19%vs. 35%)、（23%vs. 36%），联合治疗组对比化疗组在不同人群中分别为（36%vs.36%）、(36%vs.36%)、(43%vs.38%)。帕博利珠单抗单药或联合化疗组的≥3级不良反应发生率分别为(55%、85%vs. 83%)，安全性更佳。
KEYNOTE-048研究取得了令人瞩目的进展，无论是单药还是联合化疗，均获得了持久的反应，2年生存率为29%~35%，而化疗方案不到20%。并且试验设计了不同队列，为不同PD-L1表达水平的患者提供了优化选择。但由于总体应答率不超过23%，并且单用帕博利珠单抗的进展率为40.5%，因此如何进一步提高疗效以及更好地选择能够从免疫治疗中获益的患者是当务之急。从早期的二线治疗到现在的一线治疗，可以说免疫治疗改变了晚期头颈肿瘤治疗化疗一家独大的格局。
PD-1/PD-L1通路主要通过外周组织激活，在诱导Treg细胞分化的同时会抑制CD8+细胞；而CTLA -4通路通过淋巴结激活进而抑制CD4+细胞。在几种癌症类型中已经证实，两种药物的联合治疗比单独使用任何一种治疗更为有效。CHECKMATE-651研究 (NCT02741570) ：该研究共纳入了950例患者按1:1的比例随机分配进入纳武利尤单抗联合伊匹木单抗组和标准治疗组。主要研究终点是总生存期。目前研究正在进行中，然而在CHECKMATE-714，纳武利尤单抗联合伊匹木单抗对比纳武利尤单抗治疗铂类敏感或铂类耐药的HNSCC患者的研究中，已经传递了一个负面信号。其主要终点为缓解率和缓解持续时间，据报道缓解率并未达到主要研究终点，最终结果还在等待中。KESTREL研究（NCT02551159）：该研究在铂类敏感的HNSCC患者中进行，按1：1:1的比例随机分配进入德瓦鲁单抗联合替西木单抗组、德瓦鲁单抗单药组以及西妥昔单抗联合化疗组。结果还在等待中，但是同样会受到CONDOR研究和EAGLE研究结果的影响。
目前，免疫治疗在晚期HNSCC领域已经取得了重大进展，主要是通过获得较持久的反应和较好的安全性。然而，整体缓解率仍然低于20%。有两种可能的改进途径：发现新的免疫治疗药物和使用双免联合或免疫联合靶向的新组合。GSK609是一种激动ICOS受体的单克隆人源化抗体，会参与T细胞的生长、分化和存活，并且在许多肿瘤的肿瘤浸润性淋巴细胞上表达，具有较低的ADCC效应。其作用机制和效应类似于CTLA-4和PD-1抑制剂，在非临床模型中观察到其抗肿瘤活性会更强。由于ICOS激动会上调PD-1/L1的表达水平，因此联合PD-1/L1抑制剂和单药治疗相比能够增强抗肿瘤活性。INDUCE-1研究是一项GSK609单药或联合帕博利珠单抗治疗未经PD-1/L1单抗治疗的HNSCC患者的Ib期研究。每个治疗组包括剂量爬坡和扩大研究两个阶段。2020 ASCO报道其联合治疗扩大研究阶段的更新数据。其ORR为24%（8例），DCR为68%。中位无进展生存期为4.2个月，中位总生存期为13.1个月，这与既往经过铂类治疗的患者使用帕博利珠单抗治疗的疗效相比是更有优势的。而且，≥3级的治疗相关的不良反应发生率仅为6%，整体的不良反应是可控的。研究初步证明了GSK609联合帕博利珠单抗治疗HNSCC患者的有效性。一项帕博利珠单抗联合联合GSK609对比帕博利珠单抗联合安慰剂一线治疗CPS≥1的复发或转移的HNSCC患者的Ⅱ期临床研究正在进行（INDUCE-3：NCT04128696）。Ⅲ期研究是探索帕博利珠单抗联合顺铂/5-Fu对比帕博利珠单抗+顺铂/5-Fu+GSK609治疗HNSCC的疗效和安全性（INDUCE-4：NCT04428333）。Monalizumab是第一种靶向CD8+T细胞和NK细胞表面NKG2A受体的人源化IgG4检查点抑制剂。阻断NKG2A的抗体可以释放这些效应器的活性进而对肿瘤产生控制。UPSTREAM研究（NCT03088059）：在不适合靶向治疗的铂类治疗后进展的R/M HNSCC患者中进行两个免疫治疗的队列研究。队列1：Monalizumab单药研究；队列2：Monalizumab联合德瓦鲁单抗对比标准治疗的研究。目前队列1的研究结果显示没有缓解情况的发生，6例患者（23%）疾病稳定，中位持续时间为3.8个月。中位无进展生存期为7.4周，中位总生存期为6.7周。队列1已因无效停止研究，但队列2仍在进行，因为已有队列1结果显示经过PD-（L）1治疗的患者的中位总生存期为8.6个月，1年总生存率为25%，这是一个值得期待的信息。除了抑制EGFR，西妥昔单抗可与CD16/FcγRII结合促进ADCC。使用Monalizumab刺激NK细胞可以增强西妥昔单抗诱导的ADCC效应，和单独使用西妥昔单抗相比能够发挥更强烈的抗肿瘤作用。Monalizumab联合西妥昔单抗的组合已经在R/M HNSCC患者中进行了一项Ⅰb-Ⅱ期研究((NCT02643550)。40%前线经过铂治疗和PD-（L）1治疗后进展的患者的研究结果值得探讨：在超过40例患者中缓解率达到27.5%，中位无进展生存期4.5个月，中位总生存期8.5个月。进一步对此类患者进行了扩展研究，结果证实ORR为20%，中位持续时间为5.2个月。基于这些结果，进一步在经过铂类和PD-（L）1治疗后进展的R/M HNSCC患者中进行了Monalizumab联合西妥昔单抗对比西妥昔单抗联合安慰剂的Ⅲ期临床研究（INTERLINK-1研究）。除了经典的PD-1及CTLA-4抑制剂，其他的免疫细胞抑制/刺激性信号受体正在成为免疫治疗的新靶点，既可以用于传统PD-1/L1，CTLA-4抑制剂失败后的二线治疗，也可以与经典免疫治疗联合用于R/M HNSCC的一线治疗。抗血管生成抑制剂和免疫检查点抑制剂联合可能会产生协同作用，主要是由于血管内皮生长因子（VEGF）会诱导免疫抑制。事实上，VEGF会促进抑制性免疫细胞（Treg或髓系来源的抑制性细胞）的扩张，抑制效应T细胞的发育，招募肿瘤相关的巨噬细胞，抑制树突状细胞的成熟和刺激功能。在一项帕博利珠单抗联合仑伐替尼治疗实体瘤的Ib-Ⅱ期临床研究中，联合治疗对HNSCC患者显示出了良好的疗效和安全性。24周ORR为36%，总体ORR为46%，中位缓解持续时间为8.2个月，中位无进展生存期为4.2个月。基于这些结果开展了一项帕博利珠单抗联合或不联合仑伐替尼一线治疗R/MHNSCC的Ⅲ期临床研究（LEAP-010研究）。R/M HNSCC 的治疗正向无化疗方向进行探索，免疫治疗和靶向治疗是无化疗治疗方案的两大基石。LEAP-010的研究结果令人期待，它将揭示免疫+抗血管生成这一黄金组合能否再次改变R/M HNSCC一线治疗的格局。免疫治疗，尤其是PD-1免疫检查点抑制剂在晚期头颈鳞癌中已经取得了重大进展。无论是针对铂类耐药的患者，还是铂类敏感的CPS≥1的患者，帕博利珠单抗单药或联合化疗已经成为了晚期HNSCC的一线治疗标准。虽然中位总生存期的增加比较温和，但反应的持久性导致2年生存率增加一倍。然而，有效率仍然处于不到20%的较低状态。免疫联合化疗可以提高有效率，但仍与单用化疗保持相似，生存率仅略高于单独使用免疫治疗。目前还缺乏试验进行探究具体哪种策略能够起到最佳疗效：免疫联合化疗、化疗序贯免疫治疗或者免疫治疗序贯化疗。进一步提高有效率是当务之急。目前两个Ⅲ期研究正在探索PD-L1和CTLA-4抑制剂一线治疗的疗效，结果值得期待。其他的研究也正在探索新型免疫治疗药物的疗效性。在与靶向联合方面，与抗血管生成抑制剂的联合是最有希望的，目前正在进行LEAP-010的研究。另外，探索如何更好地选择能够从免疫治疗中获益的患者也是非常有必要的，目前唯一能够进行预测疗效的生物标志物是根据CPS判定的PD-L1的表达。当CPS＜1时，意味着有将近15%的患者不适合进行免疫治疗。肿瘤突变负荷也是非常值得期待的生物标志物之一。因此，未来需要更多的大规模临床试验去进一步探究免疫治疗在晚期头颈鳞癌中的疗效，让我们拭目以待。
参考文献
1. Christian Borel, Alain C. Jung,et al. Immunotherapy Breakthroughs in the Treatment of Recurrent or MetastaticHead and Neck Squamous Cell Carcinoma. Cancers. 2020, 12, 2691; doi :10.3390/cancers12092691.
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