医微客 - Epstein-Barr病毒介导鼻咽癌发生的信号传导

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Epstein-Barr病毒介导鼻咽癌发生的信号传导

NO.4

2021-10-26 来源 : VIP说

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鼻咽癌是我国及东南亚地区最常见的肿瘤之一。鼻咽癌的病因复杂，涉及许多决定因素，EB病毒(EBV)感染便是其中之一。虽然有证据表明EBV感染在鼻咽癌发生中起关键作用，但EBV与鼻咽癌信号通路失调之间的确切关系尚需进一步阐明。EBV与鼻咽癌细胞的相互作用及其信号通路由EBV癌蛋白和非编码RNA调控。这些改变的信号通路可能对鼻咽癌的发生和进展至关重要。

1、EBV 菌株类型

根据EBV核抗原2 (EBNA2)基因序列的差异[3] ，可将EBV分为1型和2型：

• 1型EBV(如B95-8、GP202和Akata)分布在世界各地；

• 2型EBV(如AG876)在非洲流行。

一项对不同地点的EBV分株进行全基因组测序，以研究地理变化与疾病关系的研究表明，EBV株M81感染上皮细胞的效率高于从B淋巴瘤分离的EBV株，这表明病毒株的细胞趋向性可能与肿瘤类型有关。

2、EBV与鼻咽癌的发生

高危人群中， EBV血清阳性的风险增加与食用咸鱼和接触其他影响鼻咽癌环境原因有关。

▶ 上皮细胞中的EBV生命周期

感染：原发性EBV感染始于鼻咽粘膜。EBV利用不同的糖蛋白通过EphrinA2和naïveB细胞通过CD21受体感染上皮细胞。

复制：EBV基因组随病毒入侵进入B细胞核，开始复制过程。EBV基因产物可以激活B细胞生长程序(潜伏期III) ，导致B细胞增殖爆增。

潜伏：正常情况下，这些感染的B细胞会被细胞免疫反应如细胞毒性T淋巴细胞破坏。一旦进入循环，之前被激活的记忆B细胞可能会继续进行裂解复制，但如果EBV关闭了大部分蛋白编码基因，它就会进入潜伏状态。

激活：当细胞在鼻咽粘膜和外周腔室之间循环时，潜伏状态的记忆B细胞可能被激活，导致病毒重新激活和脱落。

图1.EBV生命周期(在EBV潜伏期间表达的基因用灰框表示)

3、EBV介导的NPC信号通路

图2.EBV介导的鼻咽癌信号转导

EBV编码的蛋白包括LMP1、LMP2A和EBNA1导致鼻咽癌细胞内信号通路的异常调节。这张图代表了信号通路，如WNT/β-catenin、JAK/STAT、PI3K/Akt/mTOR、EGFR、MAPK和NF-κB。EBV ncRNA也可以调控这些信号并促进鼻咽癌的发生和进展。头箭头表示上调，钝端箭头表示下调。

Wnt/β-Catenin：Wnt信号通路是Wnt配体与相应的膜受体相互作用的结果，从而引起β-catenin的核易位，触发基因表达。

JAK/STAT：Janus激酶(JAK)信号转导和转录激活因子(STAT)信号由JAK、STAT和细胞受体组成。当细胞因子与细胞受体结合时，JAK被磷酸化，然后STAT磷酸化。受体相关的STAT被JAK磷酸化，然后Phospho-STAT被转位到细胞核中并调节免疫反应。

PI3K/Akt/mTOR: 磷酸肌醇3-激酶/蛋白激酶B (PI3K)/Akt级联通过激活EBV癌蛋白如LMP1和LMP2A在鼻咽癌发生中发挥关键作用。

EGFRand MAPK：表皮生长因子受体(EGFRs)是一种酪氨酸激酶受体，在各种上皮肿瘤中均有报道其调控异常。60%以上的鼻咽癌临床样本中发现LMP1和EGFR共表达，并与预后不良相关。

NF-κB：NF-κB作为转录因子，形成多种二聚体组合，包括NF-κB1(p50/p105)、NF-κB2(p52/p100)、c-Rel、RelA (p65)和RelB。

4、EBV相关恶性肿瘤的癌症标志

图3.与EBV相关的恶性肿瘤

根据Hanahan和Weinberg建立的癌症特征，总结了EBV主要蛋白、抗原和参与鼻咽癌建立的microRNAs。

免疫逃逸：免疫逃逸是癌细胞生存的关键。

EBV在潜伏期和脱落期表达部分病毒蛋白，用来在宿主免疫信号通路中隐藏以维持平衡。此外，在鼻咽癌细胞中检测到许多EBV裂解蛋白，用于参与免疫逃逸。同样，EBVncRNA已被证明可使鼻咽癌细胞避开免疫细胞监视并逃脱免疫系统。细胞因子信号的中断导致鼻咽癌的进展。但是，关于病毒最初如何逃脱免疫反应的策略仍然未知。

代谢重编程：EBVncRNA通过抑制代谢基因或抑制LMP1调控代谢通路。

细胞凋亡：细胞凋亡是一种程序性细胞死亡，是癌症的主要标志。

凋亡通路可通过多个信号轴触发，如通过肿瘤坏死因子(TNF)与死亡受体形成的外部通路或线粒体介导的细胞色素C通路。这些信号通路中的许多参与者可被EBVmirna靶向，用以调控EBV感染过程中细胞凋亡。

促凋亡特性的转录因子p53在DNA受损时，可通过ATM/chk1/2轴磷酸化。磷酸化的p53促进细胞周期阻滞，修复受损的病变。因此，p53的功能障碍会破坏细胞周期阻滞，使细胞不受控制地生长。

转移：几种EBV miRNA可调节鼻咽癌细胞的EMT过程并增强转移过程。

EBVmiR-BART7-3p的高表达与鼻咽癌淋巴结转移及临床分期相关。EBVmiR-BART7-3p、miR-BART9和miR-18-5p通过直接靶向PTENmRNA的30UTR下调PTEN，导致Snail和β-catenin转位到细胞核。

PTEN敲除可模拟鼻咽癌细胞中EBV miR-BART7-3p的表型，而PTEN互补可逆转这种表型。此外，EBV miR-BART6-3p通过下调lncRNA LOC553103，阻断细胞迁移，从而促进EMT进展。EBV-miR-BART8-3p通过激活NF-κB和ERK1/2通路诱导EMT 。

维持增殖信号：人类端粒酶逆转录酶(human telomerase reverse transcriptase, hTERT)是端粒酶的催化亚基，它可以维持和延长真核细胞染色体上的端粒，诱导细胞的复制衰老，使癌细胞永生化。

5、总结

EBV癌蛋白通过调控多种信号通路引发肿瘤生成，包括Wnt/β-catenin、JAK/STAT、PI3k/Akt/mTOR、EGFR/MAPK和NF-κB通路。此外，EBVncRNA已经证明了对某些信号通路的调控，如图3所示。EBV癌蛋白/ncRNA相互作用的确切信号通路及其在鼻咽癌发生和进展中的作用需要进一步的研究。这些分子为鼻咽癌治疗的发展提供了新的靶点。

参考文献

1. RichardoT, et al. Cancers (Basel). 2020. PMID: 32872147.