既往研究表明，抗血管生成剂和免疫检查点抑制剂对晚期胃癌（GC）和胃食管连接腺癌（GEJC）的患者有效。雷莫芦单抗是一种抗VEGFR2抗体，已在GC中显示出疗效，但益处有限，部分原因是MET介导的耐药。其他靶向VEGF的TKIs，如瑞戈非尼和卡博替尼，具有广泛的多激酶抑制谱，在早期试验中也显示出中等的单药活性。对于免疫检查点抑制剂，帕博利珠单抗（抗PD-1）单药作为PD-L1表达的GC和GEJC人群的三线疗法有生存获益，已获得FDA批准用于该适应症。临床前数据已经证明了抗血管生成剂广泛的肿瘤微环境免疫调节作用，这支持VEGF和免疫检查点双重阻断的临床研究原理。此外，FDA已批准在肝细胞癌和肾细胞癌中将抗VEGF / VEGFR与抗PD-1 / PD-L1药物联合使用。在几项I / II期临床试验中，抗血管生成剂和免疫检查点抑制剂的双重阻断联合治疗在难治性GC/ GEJC患者中已证明了有潜力的临床活性。这篇综述总结回顾了当前这些新颖的联合疗法进展并阐述了其基本原理。
尽管免疫检查点抑制剂（IO）表现出多种肿瘤类型的持久应答和延长生存期，但受益于IO的转移癌患者的比例仍然有限，包括胃癌和胃食管癌（GC / GEJC）。值得注意的是，考虑到GC和GEJC之间相似的潜在发病机理和基因组改变，它们已被视为一种临床实体并作为一种临床实体进行管理，因此将在这里作为一种癌症类型进行讨论。在局部晚期转移性GC / GEJC中，尽管单药IO治疗在错配修复/微卫星不稳定性高（dMMR / MSI-H）的患者亚组中以及在PD-L1高表达的三线患者中已显示出益处，但剩余大部分患者获益受限。研究者一直致力于开发新的策略以将临床获益扩展到无反应人群，而其中一项策略是将IO与其他系统性治疗方式相结合。对IO治疗的原发耐药部分原因是肿瘤微环境（TME）的免疫抑制特性。免疫抑制性TME的特征是免疫抑制细胞的浸润增加，包括调节性T细胞（Treg），髓样来源的抑制细胞（MDSC），肿瘤相关巨噬细胞（TAM），特别是促肿瘤M2表型。这些特征通过多种机制（例如产生免疫抑制性细胞因子和趋化因子以及代谢途径异常）降低免疫效应细胞（例如细胞毒性T细胞和辅助性T细胞）的活性。虽然导致免疫抑制性TME的生物学机制是多方面的和复杂的，但是其中最被理解和最重要的机制之一是新血管生成的作用。具有最佳免疫抑制作用的肿瘤血管生成介质是血管内皮生长因子（VEGF）。它是由局部组织缺氧和酸中毒诱导的细胞因子，可促进有缺陷和渗漏的肿瘤血管的生长。除了通过经由其对脉管系统的影响阻碍免疫效应细胞的肿瘤浸润而产生免疫抑制的间接影响，VEGF还具有直接的局部和全身免疫抑制效果。例如，VEGF与Treg，MDSC和M2型巨噬细胞肿瘤浸润增相关，而抗VEGF疗法导致这些免疫抑制机制的逆转。因此，抗VEGF疗法与TME的“正常化”相关，并且具有逆转对IO的治疗抗性的潜力，是有希望的联合治疗伴侣。VEGF和PD-1 / PD-L1轴联用阻滞剂已在多种肿瘤中显示出优势，并且正在成为一种有前途的联用策略。一个著名且成功的例子是IMBrave150试验，其中贝伐单抗（抗VEGF-A）和阿替利珠单抗（抗PD-L1）的总生存期（OS）优于索拉非尼，索拉非尼是治疗转移的一线治疗肝细胞癌（HCC）的标准。此外，多组COSMIC-312试验的I / II期试验的初步结果表明，卡博替尼是一种具有VEGF抑制活性的多受体酪氨酸激酶（TKI）抑制剂，与阿替利珠单抗联合用于转移性HCC，小细胞肺癌，肾细胞癌（RCC）和前列腺癌具有非凡的潜力。本文中，我们总结了支持抗VEGF和抗PD-1 / PD-L1在转移性GC / GEJC中协同作用的临床前证据，并回顾了评估该方案的正在进行的临床试验结果，以证明这种新兴的联合治疗有望提升转移性GC / GEJC的治疗模式。
▶ 胃食管抗血管治疗现状
与单纯化疗相比，贝伐单抗在转移化疗患者转移化疗的一线治疗中进行了测试。该组合显示出缓解率（46％vs 37％）和PFS（6.7 vs 5.3个月）的改善。不幸的是，OS的获益在统计学上并不显著（12.1 vs 10.1个月）。雷莫芦单抗单抗在单药治疗与最佳支持治疗（5.2 vs3.8个月）或与紫杉醇与单独紫杉醇联合治疗（9.6 vs 7.4个月）的治疗中获得了生存益处。此外，瑞戈非尼在II期随机安慰剂对照试验（INTEGRATE）显示，中位PFS显著改善，分别为2.6个月和0.9个月。卡博替尼在一项2期随机试验中显示了疗效和安全性（526例9种肿瘤类型的患者，包括21例GC患者）。GC组第12周主要终点ORR为10％，疾病控制率为33％。IB KEYNOTE-028期临床试验是首次研究抗PD-1抗体帕博利珠单抗在接受了二线及以上治疗的，具有PD-L1表达的不可切除食管癌患者中的安全性和治疗反应（ORR 30%，中位反应持续时间（mDOR）15个月）。这项研究之后进行了KEYNOTE-059II期临床试验，该试验证实了帕博利珠单抗在PD-L1 +人群中的疗效（ORR 15.5％，mDOR 16.3个月）。I / II期CheckMate-032期试验证明了纳武利尤单抗单独或与依匹单抗联合在经一线及以上治疗进展的GEJC患者中的潜在功效（在晚期GC /中，N和N+I的ORR为12％，24％；12个月OS为39％，35％）。此外，在ATTRACTION-2试验中，在未复发或难治性不可切除GC的生物标志物非选择患者中，纳武利尤单抗表现出较高的中位OS（5.3 vs. 4.1个月，P<0.0001）和12个月OS率（26.2 vs. 10.9％）。另一方面，抗PD-1药物也显示出令人失望的结果，必须采取新的策略来克服对治疗的原发性或继发性耐药。例如，III期KEYNOTE-062试验未能证明帕博利珠单抗与前线化疗相比的优越性，即使在PD-L1 > 10％亚组中，帕博利珠单抗也对化疗没有优势。此外，II期KEYNOTE-180试验显示，在GEJ癌症的三线治疗中，帕博利珠单抗的响应率令人失望（ORR 5.2％）。同样，III期KEYNOTE-181试验未能显示帕博利珠单抗在晚期或晚期食道癌一线治疗优于化疗的OS获益。最后，III期KEYNOTE-061试验未能在未选择的GC / GEJC人群中显示二线治疗中帕博利珠单抗优于化疗的OS获益。尽管在前线环境中单独使用抗PD-1疗法取得的效果不佳，但抗PD-1疗法与化学疗法的结合已在部分人群中显示出良好的效果。也就是说，III期KEYNOTE-590试验（帕博利珠单抗+化疗对比化疗）显示了较高的中位OS（中位OS 12.4 vs 9.8个月；HR，0.73，95％CI，0.62-0.86）和PFS（中位6.3 vs 5.8个月；HR 0.65；95％CI），其中包括73％的食管鳞状细胞癌和27％的食管腺癌。值得注意的是，在CPS≥10的亚组中，OS获益（中位值13.5 vs 9.4个月；HR 0.62；95％CI，0.49–0.78）和PFS获益（中位值7.5vs 5.5个月；HR 0.51；95％CI，0.41-0.65）更大。类似地，在III期CheckMate-649试验中，与单独使用化疗相比，使用纳武利尤单抗+化疗的疗效更好。值得注意的是，该患者人群仅由GC / GEJC患者组成，并且富含PD-L1 CPS> 5％的患者亚组，占总研究人群比例> 50％。纳武利尤单抗联合化疗在总人群中显示出优越的中位OS（HR 0.80，99.3％CI，0.68-0.94）。综上所述，这些研究表明，在选定的人群中，适当的IO疗法联合治疗可以克服治疗耐药性。有大量证据表明，血管生成途径能够以多种方式促进免疫抑制肿瘤微环境（TME），包括通过直接抑制抗原呈递细胞和免疫效应细胞或通过增强免疫抑制细胞（例如Treg，MDSC和TAM）来实现。VEGF驱动的血管生成涉及其同源受体VEGFR1-3是与在TME多方面的免疫抑制效果相关联的最重要的血管生成因子。例如，VEGF与DCs上的受体结合会抑制其成熟和抗原呈递，并诱导PD-L1在细胞表面表达。此外，增加的VEGF水平导致抑制细胞毒T细胞运输，增殖和效应功能。此外，VEGF促进TME中Treg和MDSC以及TAM的扩增。此除VEGF外的血管生成途径也有助于TME中的免疫抑制。例如，Ang-2是Ang1/ Tie2受体的细胞因子配体，其调节VEGF介导的血管生成。Ang-2的表达导致TIE-2表达的单核细胞/巨噬细胞内皮粘附增加，并刺激它们的生产的免疫抑制细胞因子如IL-10。反过来，已发现使用包括多靶点VEGF TKIs在内的各种方法靶向VEGFR可通过使血管形成正常化并降低MDSC（CD11b +，Gr +）来促进免疫允许的TME。另外，已经描述了VEGF TKI在体外和鼠模型中对几种癌症具有免疫调节作用。例如，卡博替尼似乎通过HGF / c-Met途径驱动其对Treg的影响，在该途径中该受体信号传导级联可调节多种免疫细胞功能。在鼠中枢神经系统自身免疫模型中，HGF被证明可通过阻碍DC功能诱导Treg（CD4 + CD25 + FoxP3）。HGF培养的单核细胞分化为单核细胞，产生可溶因子（例如IL-10），已知这些因子可促进肿瘤发展的理想免疫抑制条件。卡博替尼的免疫调节作用主要GC / GEJC以外的体内和体外肿瘤模型中进行了研究。例如，在鼠类结肠直肠癌肿瘤细胞中，卡博替尼导致主要组织相容性复合物（MHC）1类和细胞表面分子FAS表达增加，并促进细胞间粘附分子1和钙网蛋白表达，共同增强免疫细胞的识别能力并增强对T细胞介导的裂解的敏感性。此外，用卡博替尼治疗可增强外周CD8 + T细胞并减少脾脏中的Treg和MDSC。在鼠类肿瘤模型中，观察到CD8 + T细胞和Treg的明显肿瘤浸润以及MDSC和TAM的肿瘤浸润减少。这些结果表明卡博替尼减轻了小鼠肿瘤的免疫抑制环境。在转移性去势抵抗性前列腺癌的嵌合鼠模型中，当卡博替尼作为单一药物使用时，对肿瘤块的影响不大，但与抗CTLA-4或抗PD-1联合使用时，观察到了强大的通过中和MDSC（CD11b +，Gr1 +）介导的协同反应。还发现PI3K信号传导受到卡博替尼的阻碍，从而损害了前列腺癌细胞的细胞因子释放。这些进而提升了负责肿瘤抑制活性的MDSC基因的表达。对GR1 + MDSCs的负调节作用与前列腺肿瘤中CD8 + T细胞肿瘤浸润的增加有关，这证明了Gr1 + MDSCs对T细胞CD8 +群体的拮抗活性。除了卡博替尼以外，其他VEGF TKIs在体外和体内研究中均显示出免疫调节作用，进一步支持了VEGF TKIs在联合IO治疗中的潜在作用。例如，仑伐替尼与多种肿瘤模型中TAM的减少和产生干扰素γ的CD8 + T细胞以及记忆T细胞的肿瘤浸润增加有关。此外，瑞戈非尼还与大肠癌模型中TAM的浸润减少和M1巨噬细胞增加有关。
▶ 抗PD-1 / PD-L1与VEGFR2单克隆抗体的组合最近的数据显示，在GC /GEJC患者中，使用雷莫芦单抗单抗+纳武利尤单抗，雷莫芦单抗+帕博利珠单抗和雷莫芦单抗+度伐利尤单抗具有令人鼓舞的活性。I / II期NivoRam研究中，在晚期胃癌患者的二线治疗中评估了雷莫芦单抗和纳武利尤单抗。主要终点为剂量限制性毒性（DLT）和6个月PFS。使用CPS评分评估PD-L1表达的患者，有44％的患者被确定为PD-L1 +的截止值为1或更高。在第一阶段中评估了六名患者，随后在第二阶段中又增加了40名患者。ORR为26.7％，疾病控制率（DCR）为62.2％。在I期未观察到剂量限制性毒性。6个月的PFS为37.4％（90％的机密间隔：25.7-49.2％），达到了第二阶段的主要终点。最近，在一项多队列Ib试验中，在包括先前治疗过的GC / GEJC（n = 41）在内的3种肿瘤类型的多队列Ib试验中，对雷莫芦单抗与帕博利珠单抗的相似组合进行了研究。主要终点是DLT和不良事件发生率。评价肿瘤的PD-L1 TPS，MMR / MSI和HER2状态。组合显示出可控的安全性，ORR为7％，DCR为44％。此外，在一项单臂Ia期试验中评估了雷莫芦单抗+度伐利尤单抗的组合，该试验包括三种癌症类型，包括GC / GEJC（n = 29）。该方案显示出有希望的肿瘤应答（ORR 21％）和生存期（OS 2.6个月；PFS 12.4个月）。▶ 抗PD-1 / PD-L1与VEGFR多TKI的组合在单臂研究中已经探索了VEGFRTKI加检查点抑制剂的组合，并显示了在包括GC / GEJC在内的各种肿瘤类型中潜在疗效。一个相关的例子是化疗难治性胃癌中的瑞戈非尼加纳武利尤单抗，其ORR为44％，而之前在INTEGRATE试验中单独使用瑞戈非尼的ORR为3％。此外，中位PFS和OS分别为5.6个月和12.3个月。在全部人群中与治疗相关的3级或3级以上不良事件的发生率为40％。最近仑伐替尼+帕博利珠单抗用于化疗难治性和未接受化学疗法的胃和胃食管腺癌患者（14例为未接受化学治疗，15 例为化疗难治性），主要终点ORR为69％， DCR为100％。中位PFS为6.9个月。在这项研究中，评估了肿瘤标本的MMR / MSI，HER2，EBV，PD-L1 CPS和TMB状态。联合用药方案显示出良好的安全性，在48％的患者中未发生4级或5级治疗相关不良事件和3级事件。与治疗相关的最常见的3级不良事件是高血压，蛋白尿和血小板减少症。阿帕替尼（VEGFR2抑制剂）与SHR-1210（抗PD-1抗体）的组合也已在I / I期多队列试验中与晚期胃癌和肝细胞癌患者进行了评估。该试验的主要终点是6个月和12个月的总体生存率。中期结果显示，在接受推荐的II期剂量的患者中，总人群中DLT的发生率为26.7％（4/43），中度3–4级不良事件为60％（20/33），总体毒性中等。在GC / GEJC人群中证实的客观应答为16％（4/25），在DCR中为78％。I / II CAMILLA试验中测试了卡博替尼加度伐利尤单抗的治疗，主要针对晚期经治的胃和食道腺癌患者。这项研究的主要结果是最大耐受剂量，该剂量被定义为所研究的最高剂量，观察到的最高剂量是DLT和ORR低于33％。这项研究正在进行中，但第一阶段的结果令人鼓舞。当卡博替尼剂量从20 mg增加到60 mg时，没有剂量限制性毒性。用该组合物治疗的20名患者中有5名（25％）出现部分反应（PR），而20名患者中有17名（85％）有DCR（部分反应+稳定疾病）。疾病进展（PD）的中位时间为16周（范围8–40+）。尽管VEGFR抑制剂和PD-1 / PD-L1抑制剂均已显示出作为单一药物治疗GC和GEJC的活性，但VEGFR加上PD-1/ PD-L1靶向组合可导致获益和预测治疗反应得机制需要进一步研究。迄今为止，PD-L1表达，高TMB和MSI-高状态与PD-1 /PD-L1单一疗法的治疗反应和生存率相关。根据CheckMate-649试验，KEYNOTE-590及其它方法，使用CPS评分的PD-L1表达和MSI状态均已被证实可作为该人群对PD-1加化学疗法组合反应的预测指标。VEGFR加PD-1 / PD-L1抑制剂的正在进行的和将来的试验应测试那些相似标记物的预测价值。探索其他预测和预后标志物将为支持免疫肿瘤学个性化医学的领域增加重要数据。在免疫+抗血管生成的背景下，对生物标志物的解释和评估其预测价值仍然存在挑战。有必要进行针对生物标志物开发的未来研究，以预测IO和VEGF靶向剂之间的协同作用。考虑到这种新颖组合的毒性特征，其毒性要比单独使用任何一种药物都大，因此针对最受益的人群量身定制将是理想的。在免疫+抗血管生成组合的背景下，对生物标志物的解释和评估其预测价值仍然存在挑战。有必要进行针对生物标志物开发的未来研究，以预测IO和VEGF靶向剂之间的协同作用。考虑到这种新颖组合的毒性特征，其毒性要比单独使用任何一种药物都差，因此针对最受益的人群量身定制该策略将是理想的。此外，在晚期GC /GEJC中研究VEGFR加PD-1 / PD-L1抑制剂的早期试验结果表明，在较早或较晚的研究中使用这种治疗方法与更有利的肿瘤反应和生存结果相关。从理论上讲，这可能与早期具有更多免疫允许的肿瘤微环境有关，并鼓励在较大的关键性III期试验中验证这一结果。这样的试验可以在化疗后的序贯方法中或与化疗结合使用时单独测试这种组合策略。如果在III期临床试验中证实了这种组合的生存优势，那么下一步将是在早期GC / GEJC中将这种疗法与其他多模式疗法相结合。
通过调节抗肿瘤免疫应答，GC / GEJC患者的抗血管生成治疗似乎是克服对IO治疗耐药的有前途的选择。迄今报道的临床前和临床证据表明，将IO与VEGF靶向剂联合使用可改善总体疗效。正在进行的试验得出的成熟生存结果是值得高度期待得。
参考文献
1. J Hematol Oncol. 2021;14(1):13. Published 2021 Jan 12. doi:10.1186/s13045-021-01034-0.
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