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免疫检查点抑制剂在乳腺癌新辅助治疗上的应用

NO.4

2021-10-27 来源 : VIP说

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三阴性乳腺癌(TNBC)的组织学定义为雌激素受体和孕酮受体表达缺失，人类表皮生长因子受体2 (HER-2)过表达和/或扩增缺失。约占所有浸润性乳腺癌的15%，其组织学分级高，处于晚期，通常比激素受体阳性的乳腺癌更具侵袭性且更难治疗，并与早期复发的高风险相关。

缺乏雌激素受体、孕酮受体和HER2表达排除了靶向治疗的使用，唯一被批准的全身治疗方案是化疗。对化疗有反应，但通常是短期的，并经常伴有相当大的毒性。

对于初诊的TNBC，新辅助化疗的目的是尽量减少可手术肿瘤的根治性手术切除范围，或使不能手术的肿瘤变为可手术的肿瘤，提高患者生存。新辅助治疗后的病理完全缓解(Pathological complete response, pCR)与TNBC的长期预后改善相关。

Ib期KEYNOTE-173研究旨在评估新辅助化疗加帕博丽珠单抗治疗高危、早期、非转移性三阴性乳腺癌(TNBC)的安全性和初步抗肿瘤活性。实验方法：评估了帕博丽珠单抗联合6种化疗方案(队列A-F)。

所有组均接受200 mg的帕博丽珠单抗注射剂量(周期1)，然后8个周期的帕博丽珠单抗联合紫杉类药物加卡铂或不加卡铂治疗12周，然后在术前再加12周的阿霉素和环磷酰胺治疗。

主要终点是安全性和推荐的II期剂量(RP2D);次要终点pCR率、客观缓解率、无事件生存率和总生存率。探索性终点是结果与潜在的生物标志物之间的关系，如肿瘤程序性死亡配体1(PD-L1)表达(联合阳性评分)和间质肿瘤浸润淋巴细胞水平(sTILs)。

结果 : 2016年2月18日至2017年2月28日共纳入60例患者。22例患者发生了剂量限制毒性，最常见的是发热性中性粒细胞减少症(跨队列共10例)。四个队列(B、C、D、F)不满足RP2D阈值;两个队列(A, E)。最常见的3级治疗相关不良事件是中性粒细胞减少(73%)。18例(30%)患者发生免疫介导不良事件和输注反应，6例(10%)为3级。

所有队列的pCR率(ypT0/Tis ypN0)为60%(范围49%e71%)。12个月无事件生存率和总生存率在所有队列中从80%到100%不等(4组为100%)。较高的治疗前PD-L1联合阳性评分以及治疗前和治疗中stil与较高的pCR率显著相关(P分别为0.0127、0.0059和0.0085)。

结论：新辅助化疗联合帕博丽珠单抗治疗高危、早期的TNBC显示出可控的毒性和良好的抗肿瘤活性。探索性分析发现，pCR率与肿瘤PD-L1表达及sTIL水平呈正相关。

所有患者无事件生存的KM曲线

所有患者总生存率的KM曲线

在另一项K药新辅助化疗III期临床试验keynote-522中，在这项3期试验中，我们随机分配(以2:1的比例)既往未治疗的II期或III期三阴性乳腺癌患者接受每3周4个周期的K药(200mg剂量)加紫杉醇和卡铂的新辅助治疗(n=784)或每3周服用安慰剂加紫杉醇和卡铂(n=390);然后两组患者接受额外的4个周期的K药或安慰剂治疗，两组患者均接受阿霉素或表柔比星环磷酰胺治疗。

最终手术后，患者每3周接受一次辅助K药或安慰剂治疗，共9个周期。主要终点是最终手术时的病理完全缓解和意向治疗人群的无事件生存。

结果：患者病理完全缓解的比例分别为K药+化疗组的64.8%和安慰剂+化疗组的51.2%。后平均随访15.5个月(范围,2.7-25.0),K药化疗组和安慰剂化疗组疾病进展人数分别为58(7.4%)和46(11.8%),K药化疗组和安慰剂化疗组3级或3级以上治疗相关不良事件的发生率分别为78.0%和73.0%，包括0.4%(3例)和0.3%(1例)的死亡。

两组患者无事件生存的KM曲线

结论：在早期三阴性乳腺癌患者中，接受帕博丽珠单抗+新辅助化疗的患者病理完全缓解的百分比明显高于接受安慰剂+新辅助化疗的患者。

综上所述，在含铂新辅助化疗中加入免疫抑制剂是可以显著增加患者病理完全缓解的百分比。在大多数预后风险类别中，包括PD-L1低表达的患者，都观察到了病理完全缓解的益处。安全性与每个方案的已知情况一致。相信随着更多的研究结果的不断更新涌现，免疫检查点抑制剂的新辅助治疗会给TNBC患者带来更多的获益。

参考文献

1. P. Schmid et al. Pembrolizumab pluschemotherapy as neoadjuvant treatment of high-risk,early-stage triple-negativebreast cancer: results from the phase 1b openlabel,multicohort KEYNOTE-173study Annals of Oncology 2020;3(14):569-581.

2. P. Schmid et al, Pembrolizumab for Early Triple-Negative BreastCancern engl j med 382;9 nejm.org February 27, 2020.