人体何尝不是一个战场，风平浪静的表面之下，暗潮涌动。如何对“肿瘤”施以精准打击，一直是生物研发人员致力攻克的目标。

抗体-药物偶联（ADC）药物作为一个相对较新的领域，被寄托以实现弯道超车的期望，近些年发展迅速。

比单抗更有效，比化药更安全。这是ADC药物悬在肿瘤上方的达摩克利斯之剑。

在这里，笔者结合近期ADC药物的交易，简单介绍一下目前入局ADC药物的选手。蓝海还是红海，得以一窥究竟。

ADC药物的发展进程

ADC药物概念起源最早可追溯到1913年，由Paul Ehrlich 首次描述这种“魔法子弹”。但是，直到2000年，FDA才批准了首款ADC药物上市，辉瑞的Mylotary®（gemtuzumab ozogamicin），最终因为产生严重肝损伤并且效果不佳而退市。一代产品受限于鼠源抗体等技术原因，几乎全部终止于临床试验。

第二代ADC药物采取人源化抗体，可裂解连接子技术。其中代表有罗氏的Kadcyla®（注射用恩美曲妥珠单抗，Trastuzumab Emtansine for Injection）以及武田和Seattle的Adcetris®（brentuximab vedotin），前者用于治疗乳腺癌，后者为血液瘤领域效果卓群的ADC药物。同样，二代也有它的局限性，比如：载药率过低，治疗窗口狭窄。于是三代继续对其改进。

第三代ADC药物采用小分子-单抗定点偶联技术；开发双特异性抗体；真核RNA剪接抑制剂增强特异性。代表药物有阿斯利康的Enhertu®（fam-trastuzumab-deruxtecan-nxki）。

ADC药物的早期发展

来源：drug discovery today

经过三代变革，ADC药物的技术不断被优化，第三代产品已经展现出了良好的稳定性和药代动力学，在提高疗效的同时，毒性反应明显降低。

ADC药物由抗体、连接子和毒素三部分偶联而成。理论上来讲，任何一个部分都可与其他部分进行偶联，这意味着，通过多样“组合”，可迭代出新的产品。

ADC药物素有“生物导弹”之称，如果克服专业壁垒，或将成为下一个继PD-1之后的平台级产品。

ADC药物结构图

ADC药物作用机制

来源：参考1

市场现状与前景

截至目前，美国FDA共批准了12款药物，从2016年到2020年，美国ADC市场销售额从3.28亿美元增长到14.7亿美元，复合年增长率为45%。

欧洲批准了7款ADC药物，2016年至2020年销售额年均增长13%，2020年销售额达到5.81亿美元。

日本目前是4种，2016 年至 2020 年市场复合年增长率为 21%销售额增长至 2.22 亿美元。

2020年，Adcetris®和Kadcyla®在中国获批上市，当年总销售额达57万美元。2021年6月荣昌制药的Aidixi®获批上市，这是中国第三个获批的ADC药物。

根据Natrue子刊市场预测，到2026年，全球ADC药物市场规模将达到164亿美元，其中第一三共/阿斯利康的DS-8201因适用于多种癌症类型，销售额有望达到62亿美元。

ADC药物销售额预测

来源：Drug Discovery

从Mylotary®首次上市到再次上市的17年间，仅有3款ADC药物获批上市，随后在生物技术的不断突破下，ADC 药物发展逐步成熟，上市品种快速增加。

目前上市的ADC药物主要涉及到8种靶点，对应的适应症主要集中在血液肿瘤和实体瘤。其中，靶点HER2、CD22、CD30等发展较为成熟，研发风险相对降低，因此竞争相对激烈。罗氏、辉瑞、阿斯利康都有相关靶点的ADC药物上市。

另外值得注意，LIV-1、TF、c-Met、Claudin等靶点也开始为研发人员所关注，成为避开“扎堆”靶点，另辟蹊径的选择。但是，这些新的探索基本上还处于早期试验阶段。

全球获批上市的ADC药物一览

来源：药渡数据库

伴随着ADC药物技术发展的成熟，有越来越多的药企关注到这一赛道。2022年初始，根据公开报道，就已有6件ADC药物交易披露。而在过去的2021年全年，才共有10件合作交易项目。

近期ADC药物交易一览

来源：药渡数据库

国内现状

国内ADC药物研发的热情持续走高，各个靶点也有不少企业参与。其中最热门的靶点当属HER2，在研药物数量约有40个，根据报道统计有16家药企加入，其中进展最快的有荣昌生物的RC-48、浙江医药的ARX788、东曜制药的TAA013，处于Ⅲ期或申报上市的阶段。

而其他诸如trop2、CD30等靶点竞争相对不激烈。比如ROR1靶点国内仅基石药业独家。

总体上除了HER2以外，其他靶点的ADC药物研发基本上都处于申报或者是早期试验阶段。

下文简要介绍以下国内主要的ADC药企以及相关动态。

荣昌生物

2022年1月27日，百奥赛图发布公告，称与荣昌生物在抗体领域达成更深的合作，共同推进多个靶点的开发。此前，百奥赛图已向荣昌生物授权Claudin 18.2抗体YH005使用许可，用于研发潜在同类最佳ADC（YH005 ADC，亦称为RC118）药物。另外双方于2020年4月达成全人抗体新药开发战略合作。

2022年1月10日，云顶新耀公布，其将加入吉利德与默沙东临床试验合作开展的研究，以评估靶向Trop-2的Trodelvy®（戈沙妥珠单抗，Sacituzumab Govitecan）与默沙东的抗PD-1疗法KEYTRUDA联合用于一线转移性非小细胞肺癌（NSCLC）的治疗效果。

之后在1月26日，国药控股与云顶新耀在国药控股大厦举行战略合作签约仪式。携手推进肿瘤ADC创新药物Trodelvy®（戈沙妥珠单抗，Sacituzumab Govitecan）在中国获批上市后的商业化进程。

早在2019年4月，云顶新耀以总计约8.35亿美元的代价获得了Trodelvy®在大中华区、韩国以及部分东南亚国家的独家权益。在2020年5月，NMPA批准Trodelvy®开展用于转移性三阴乳腺癌的Ⅰ期临床试验。同年12月，云顶新耀发布公告称Trodelvy®已经完成了用于转移性乳腺癌亚洲Ⅲ期临床试验首例患者给药。

目前，国内有关5款TROP2靶向ADC药物处于临床开发阶段，进展最快的为云顶新耀引进的Trodelvy®。

GQ1001靶向HER2，是根据启德医药独特的连接酶催化偶联技术和拥有专利的开环连接子技术，通过毒素DM1与trastuzumab的定点特异性偶联产生的ADC药物。目前已经在全球目前在全球多中心临床试验中用于治疗HER2+实体瘤。

在2021年，启德医药与BrighGene就管线GQ1007达成了共同开发的协议。GQ1007是一种新型的ADC药物，抗肿瘤作用强效持久，克服了PD-1抗体在免疫治疗中反应率低的问题，具有很大的临床价值和市场潜力。

恒瑞医药布局了多款ADC药物,为国内布局ADC项目最多的企业。仅在2021年一年，恒瑞就已申报了4款ADC药物，并率先将CLDN-18.2 ADC药物SHR-A1904推进临床，HER2 靶向的SHR-A1811已经启动了 I/II 期临床。距今为止，恒瑞已经有7款ADC药物进入临床。

2019年，君实生物以3000万元首付款，不超过2.7亿元的研发和上市里程碑费用，引进多禧生物靶向Trop-2的ADC药物JS108（注射用重组人源化抗Trop2单抗－Tub196偶联剂），根据协议约定，君实生物获得独占许可授权，在授权许可区域（除日本、韩国以外的全部亚洲国家及区域）内负责JS108后续的临床试验、药品注册、商业化生产、销售及其他商业活动。

2020年11月25日，JS108的Ⅰ期临床研究已完成首例患者给药。

乐普生物成立于2018年，一举收购ADC大户美雅珂，成为国内ADC行业的领军人物之一。

目前其研发管线中共有5款ADC药物，为MRG003、 MRG002、MRG001、CMG901和MRG004A。其中CMG90由公司和康诺亚生物合作开发，是全球获得IND批准的首款 CLDN18.2靶向ADC药物。2021年8月MRG004A临床申请获得NMPA默示许可，公司的 5款ADC 药物均已进入临床开发阶段，覆盖了EGFR、CD20、 CLDN18.2等多种靶点，形成差异化竞争体系。

多禧生物是国内 ADC 药物布局最多的企业之一，拥有不同阶段的17条产品管线，其中有4款药物已经进入临床试验阶段。

DAC-001（DX126-262）是公司自主研发的新一代ADC药物，已开展针对 HER2 阳性晚期/转移性乳腺癌、胃癌的I期研究。2021年9月，多禧生物的DX126-262启动了Ⅱ期多中心临床实验。

TROP2 靶向的JS108于2019年授权君实生物。2020年9月，JS108启动I期临床试验，招募153例晚期实体瘤患者。

多禧生物的第三款ADC药物DAC-003（重组人源化抗 MUC1 单抗-Tub201 偶联剂）IND 在2021年6月获得批准，成为国内首个进入临床阶段的MUC1靶点的 ADC产品。此外，齐鲁制药从韩国Peptron公司独家授权引进 MUC1 ADC 药物Pab001-ADC，但目前尚处于临床前阶段。

2021年12月，多禧生物的第四款ADC药物DXC007 获批临床，适应症为复发或难治性 AML。

结语

受限于篇幅，并未完全介绍所有的布局了ADC项目的药企。我国的ADC药物研发起步较慢，大多还是以授权为主，但是无论是从交易数量还是各大药企的配比来看，国内的ADC药物目前发展劲头迅猛，并且已经有意识地避开扎堆靶点，寻求差异化竞争。

荣昌的出海是一个开始，伴随着技术的成熟，国内自主研发的ADC药物也会走出国门，乘着创新药元年这一大势，迈向更广阔的天地。

参考资料：

1. 谢杨阳, 代献花, 叶紫妍,等. 抗体偶联药物的临床应用及其耐药性优化对策的研究进展[J]. 现代药物与临床, 2021, 36(7):7.

2. Global Antibody-drug Conjugates (ADCs): Approvals & Clinical Trails Review

3. 百奥赛图与荣昌生物进一步拓展抗体药物开发领域的深度合作

4. 加速创新药商业化布局 国药控股与云顶新耀达成战略合作

5. 云顶新耀将加入吉利德、默沙东开展的临床试验

6. 启德医药医药官网

7. GeneQuantum and BrighGene sign agreement for development of antibody immune agonist conjugates

8. 多禧生物官网

9. 抗体偶联药物行业专题研究：群雄纷争，ADC药物领域快速发

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