编者按：2022年第57届欧洲肝脏研究协会（EASL）年会-国际肝脏大会（ILC 2022）将于2022年6月22-26日在英国伦敦举行。会议期间将披露多项乙肝新药研究进展，肝霖君将精选其中的重要进展与大家分享。

VIR-2218是Alnylam和Vir Biotechnology公司合作研发的RNAi类乙肝新药，早期数据良好让VIR-2218备受关注和期待。VIR-3434是Vir Biotechnology 公司研发的皮下注射人单克隆抗体，目前也在探索与VIR-2218的联合治疗。

在EASL 2022大会摘要中公布的相关研究进展显示：siRNA药物VIR-2218的治疗疗程越长，HBsAg降低越显著、越持久。单克隆抗体VIR-3434能剂量依赖性地降低HBsAg。二者联合治疗对HBsAg的抑制效果更好，HBsAg下降更显著。

研究一

VIR-2218治疗疗程越长，HBsAg下降越显著

研究方法

该项开放标签的II期研究纳入非肝硬化、获得病毒学抑制的HBeAg阳性或阴性的慢性HBV感染成人受试者，分皮下注射2剂（n = 6）或6剂（n = 15）VIR-2218 200mg，每4周1剂，两种给药方案。本研究提供了2剂（48周）和6剂（44周）方案随访的初步数据。

研究结果

迄今为止，接受2剂方案的6名参与者中有5人完成了48周随访，接受6剂方案的15名参与者中有7人完成了44周随访。

所有参与者的HBsAg降低> 1 log10 IU/mL。相比2剂方案，6剂方案平均最大HBsAg降幅更大（-1.96 vs -1.61 log10 IU/mL），HBsAg 降低更持久（44周时：-1.76 vs -0.87 log10 IU/mL）。

两个队列中，不良事件（AE）一般为1级或2级，没有不良事件导致的停药。

在整个研究过程中，大多数参与者的ALT水平正常；每个方案中有2名参与者出现ALT 1级升高。没有报告与治疗相关的严重不良事件。

研究结论

这些初步数据支持更长的VIR-2218治疗持续时间带来更显著、更持久的HBsAg降低。在两种VIR-2218方案中未观察到安全性或耐受性差异。

研究二

VIR-3434呈剂量依赖性地降低患者HBsAg水平

研究方法

该项随机双盲、安慰剂对照的I期单次递增剂量研究纳入非肝硬化、HBeAg阴性、HBsAg < 3000 IU/mL且接受核苷（NRTI）治疗≥ 2个月的慢性HBV感染成人参与者。每个队列的8名参与者以 6:2 的比例随机接受单次皮下注射VIR-3434 6mg、18mg、75mg、300mg，或安慰剂。本研究提供了8周随访的初步数据，剂量递增和后续随访正在进行中。

研究结果

总共24名参与者纳入本研究。大多数参与者在给药后1-3天内实现HBsAg相比基线下降≥ 1 log10 IU/mL。在75mg治疗组观察到最显著、最持久的HBsAg降低。在每个队列的6名参与者中，HBsAg降低均> 0.2 log10 IU/mL，其中6mg、18mg和75mg组最低点时平均HBsAg下降幅度分别为1.30、1.27和1.96 log10 IU/mL，但到第8周时平均HBsAg下降幅度分别为0.17、0.20和0.82 log10 IU/mL。

研究共报告了10起不良事件，所有不良事件的严重程度均为1级或2级。未观察到具有临床意义的实验室检查异常或免疫复合物疾病体征。

接受单剂量300mg VIR-3434的实验数据暂未提供。

研究结论

单剂量6mg、18mg或75mg VIR-3434可迅速降低HBsAg；75mg剂量水平在8周内能更显著、更持久的降低HBsAg。初步安全性数据表明，VIR-3434具有良好的安全性和耐受性。这些数据支持进一步评估VIR-3434对慢性HBV感染患者的功能性治愈效果。

研究三

VIR-2218联合VIR-3434降低HBsAg疗效更佳

研究方法

为了评估 VIR-2218、VIR-3434单一疗法及联合疗法的的抗病毒活性，使用成熟的 HBV感染小鼠模型进行了两项体内研究，小鼠模型是转导AAV8-HBV（基因型D）的C57BL/6小鼠或感染HBV（基因型C）的人肝脏嵌合PXB小鼠。小鼠分别接受VIR-2218、VIR-3434、恩替卡韦（ETV，仅用于AAV8-HBV）或不同浓度的药物组合治疗。通过评估病毒血清/血浆标志物，包括HBV DNA、HBsAg和HBeAg来确定抗病毒活性。

研究结果

在AAV-HBV小鼠模型中，VIR-2218单药治疗可使血浆HBsAg、HBeAg和HBV DNA水平显著降低，最大平均降幅分别为0.89 log、0.51 log和0.65 log；VIR-3434单药治疗可使血浆HBsAg显著降低（0.79 log）。

与VIR-2218单一疗法相比，VIR-2218 联合VIR-3434治疗能进一步降低血浆HBsAg和HBV DNA水平，最大降幅分别增加2.11 log、2.05 log。

与ETV单一疗法相比，VIR-3434 + VIR-2218 + ETV三联疗法显著增强了血浆HBsAg和HBV DNA的进一步降低，最大降幅分别为2.39 log 和 1.26 log。

在HBV感染的PXB小鼠模型中，VIR-3434单药治疗可使血清HBsAg显著降低（1.46 log）；VIR-2218联合VIR-3434治疗可额外增加约1 log降低（2.51 log）。与载体组相比，VIR-2218联合VIR-3434治疗可使血清HBV DNA水平明显降低（1.47 log），而单独使用VIR-3434治疗仅产生0.72 log的降低。

研究结论

在两种HBV小鼠模型中，VIR-2218或VIR-3434均能有效降低血浆/血清HBsAg水平。联合治疗相比单一治疗对HBsAg的抑制效果更好，是一种有望获得功能性治愈的策略。以上数据支持进一步开发VIR-2218 + VIR-3434联合疗法用于慢乙肝患者治疗。

肝霖君有话说

本次会议披露了VIR-2218的6针的数据，持久性比2针数据要好，之前公布的与PEG IFNα联合治疗的效果也非常振奋人心，本次会议暂无更新披露。从VIR-3434的数据来看，后续HBsAg的回升还是非常明显的，因此联合治疗应该是必须策略，目前与VIR-2218正在联合治疗探索中，还未看到有临床阶段的振奋人心的结果出现，我们也会持续关注。

参考文献：  [ 1] Young SL ,  Man FY, Daniel C, et al. Longer treatment duration of monthly VIR-2218 results in deeper   and more sustained reductions in hepatitis B surface antigen in   participants with chronic hepatitis B infection. EASL2022. Abstract (OS090). [2] Kosh A, Man FY, Heiner W, et al. Dose-dependent durability of hepatitis B surface antigen reductions following administration of a single dose of VIR-3434, a novel neutralizing vaccinal monoclonal antibody. EASL2022. Abstract (SAT357). [3] Julia N, Jonathan G, Hasan I, et al. VIR-2218 plus VIR-3434 combination therapy reduces hepatitis B virus surface antigen levels in vivo. EASL2022. Abstract (SAT434).

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