众所周知，anti-PD-1联合anti-CTLA-4可以显著提高二者疗效，但因为治疗引起免疫相关副作用，限制了二者联合用药的广泛使用。

*CheckMate 067 Median OS (minimum follow-up, 6.5 years) was 72.1, 36.9, and 19.9 months in the combination, nivolumab, and ipilimumab groups

PD-1/CTLA-4双抗，希望实现1+1＞2的效果，提升疗效，降低免疫相关副作用。康方生物的开坦尼（卡度尼利单抗注射液）拔得头筹，6月29日被附条件批准上市，用于治疗复发或转移性宫颈癌（R/M CC）。

CTLA-4+PD-1的协同效应

CD8+细胞毒性T细胞 

在多种肿瘤（黑色素瘤、大部分鳞状细胞癌(SCCs)、大细胞肺癌和腺癌）浸润CD8+细胞毒性T细胞与较长的无病生存期(DFS)和/或整体生存率(OS)改善呈正相关。

T辅助细胞

CD4+T辅助细胞，有很多亚群（Th1/2/17/Treg/Tfh等），执行不同功能，因而可能对于肿瘤预后产生不同的影响。

Th1

Th1型CD4+T细胞及其分泌的细胞因子（IFN-γ）等与良好的肿瘤预后相关。但是也有例外，有报道th1与非小细胞肺癌(NSCLC)手术后2年生存率下降有关。

Th2

Th2细胞的存在与侵袭性肿瘤相关。例如，Th2型炎症与胰腺癌患者的生存率缩短有关，其中胰腺癌患者的肿瘤浸润性Th2细胞与原位成纤维细胞产生TSLP，调节髓样树突细胞(mDCs)，TSLP诱导Th2细胞极化，进一步驱动Th2型炎症和胰腺癌不良预后。

Treg

FOXP3+ Treg与预后的关系，也因肿瘤而异。对于宫颈癌和肾癌，FOXP3+ Treg与不良预后密切相关，而在结直肠癌、膀胱癌、头颈部癌和血液系统恶性肿瘤，则呈正相关，对小细胞肺癌，胶质瘤，胶质母细胞瘤等无明显影响。

TFH

TFH细胞是一种特化的T辅助细胞，有助于生发中心的形成和维持，以及B细胞的成熟和获得免疫记忆。目前的共识是，肿瘤相关三级淋巴样结构(TLSs)中的TFH细胞-B细胞轴有利于塑造抗肿瘤的免疫环境。

• 主要活化的是耗竭T细胞（TEX）
• 次要活化细胞毒性T细胞（CTL）
  
• 也可活化抑制性的调节性T细胞（Treg）
• 抑制TFH活性

• 主要活化TH1细胞
  
• 次要活化TFH细胞和TEX
• 抑制Treg

• 耗竭T细胞（Tex）的活化，PD-1和CTLA-4可能起到协同作用
• CTLA-4抗体同时活化了TH1效应细胞
• 对于抑制性Treg，CTLA-4抗体是否可以抵消PD-1抗体的活化作用？，如果可以，显然是非常理性的。
• 而CTLA-4抗体活化TFH的作用，是否会被PD-1抗体抵消掉？如果是，那么肿瘤局部三级淋巴结构的形成会受到影响，B细胞的抗肿瘤活性会被削弱。之前Nature有多篇文章报道了B细胞在免疫检查点治疗中的重要意义。（有效区分“应答患者”和“无应答患者”，B细胞在Immunoscore中的价值）

几个宫颈癌临床研究数据

Agenus Inc.的Balstilimab（PD-1单抗）和Zalifrelimab（CTLA-4）2期recurrent and/or metastatic cervical cancer临床研究数据。

Balstilimab单药：140可评估患者（无论PD-L1状态），15% ORR，3.6% CR，11.4% PR。PD-L1阳性：ORR 20%， PD-L1阴性：ORR 7.9%）

Gynecol Oncol.2021

联合用药（NCT03495882， J Clin Oncol . 2022）：125位可评估患者（无论PD-L1状态），ORR 25.6%，8% CR，17.6% PR。PD-L1阳性患者，ORR 32.8%，PD-L1阴性：ORR 9.1%

卡度尼利单抗康方生物官方数据：100位可评估患者，无论PD-L1状态 ORR 33%，CR 12%，PD-L1阳性 ORR 43.8%。

从上述数据看，联合用药可将晚期宫颈癌的R/M宫颈癌的ORR从15%，提升至25.6%，康方生物的PD-1/CTLA-4双抗的ORR达到了33%，实现了1+1＞2。

简评：不是结论，而是一种尝试。因为越来越多的免疫检查点，LAG3抗体、TIGIT抗体等，在临床开发时，是单药，联用PD-1还是CTLA-4，或是全新的两种免疫检查点联用，或是开发双抗。是否可以从其作用的不同T细胞亚群入手，预测是否可能存在协同作用？如果作用完全不相关，甚至相互抵消，那么可能联用和双抗就不是理想的策略...。

参考资料

1. Pauken, K. E., Torchia, J. A., Chaudhri, A., Sharpe, A. H. & Freeman, G. J. Emerging concepts in PD-1 checkpoint biology. Semin. Immunol. 52, 101480 (2021)

2. Wolchok, J. D. et al. Long-term outcomes with nivolumab plus ipilimumab or nivolumab alone versus ipilimumab in patients with advanced melanoma. J. Clin. Oncol. 40, 127–137 (2021)

3. Phenotype, specifcity and avidity of antitumour CD8+ T cells in melanoma. Nature 596, 119–125 (2021).

4. Eschweiler, S. et al. Intratumoral follicular regulatory T cells curtail anti-PD-1 treatment efcacy. Nat. Immunol. 22, 1052–1063 (2021).

5. .Zappasodi, R. et al. CTLA-4 blockade drives loss of Treg stability in glycolysis-low tumours. Nature 591, 652–658 (2021).

6. Alexander C Huang , Roberta Zappasodi，A decade of checkpoint blockade immunotherapy in melanoma: understanding the molecular basis for immune sensitivity and resistance，Nat Immunol . 2022 May;23(5):660-670.

7. The immune contexture and Immunoscore in cancer prognosis and therapeutic efficacy，Nat Rev Cancer . 2020 Nov;20(11):662-680.

8. David M O'Malley et al, Phase II study of the safety and efficacy of the anti-PD-1 antibody balstilimab in patients with recurrent and/or metastatic cervical cancer,Gynecol Oncol.2021 Nov;163(2):274-280. 

9. David M O'Malley et al, Dual PD-1 and CTLA-4 Checkpoint Blockade Using Balstilimab and Zalifrelimab Combination as Second-Line Treatment for Advanced Cervical Cancer: An Open-Label Phase II Study, J Clin Oncol . 2022 Mar 1;40(7):762-771.