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肝功能储备较差的晚期肝癌患者，真的无药可用？

医学科普

2022-08-15 来源 : VIP说

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引言

肝细胞癌(hepatocellular carcioma, HCC)是一种侵袭性肿瘤，通常发生于存在慢性肝病和肝硬化的患者中。HCC常于慢性肝病的病程晚期诊断。患者肝功能储备与治疗选择密切相关，目前常通过Child-Pugh评分标准进行肝功能分级评估 (表 1)。

表1：Child-Pugh分级评估表

HCC的治疗方式分为手术治疗和非手术治疗，

手术治疗包括切除术、冷冻消融术和肝移植术；

非手术治疗包括针对肝脏的治疗(如经皮无水乙醇注射、射频/微波消融、经动脉栓塞、外照射放疗)或全身性治疗(化疗、分子靶向治疗、免疫检查点抑制剂治疗、中药提取小分子免疫调节剂等)。

我国HCC治疗的一般方法参见(流程图 1)。

巴塞罗那提出了另一种治疗流程，该流程于2022年更新，参见（流程图2）。

流程图 1：中国HCC患者诊疗流程图

流程图 2：BCLC HCC患者诊疗流程图

由于新型疗法和各种治疗的适应证在迅速发展变化，而且很少有研究探讨各治疗的使用顺序或将全身性治疗与针对肝脏的局部治疗相结合，制定治疗HCC的流程性方法比较困难。此外，根据现有专业技术以及肝切除和肝移植标准差异，治疗方法通常也有不同。

预期寿命及疗效评估

HCC患者的生存情况通常不是根据肿瘤的侵袭性或全身性治疗的影响来确定，而是根据肝功能障碍的程度。

现有多种分期预后评分系统，用于指导HCC患者的预后和治疗，如TNM分期系统、Okuda系统、意大利肝癌项目评分系统、香港中文大学预后指数、BCLC分期系统、CNLC系统、最近的白蛋白-胆红素(albumin-bilirubin, ALBI)评分等，目前Child-Pugh分级是临床研究中最常用的系统。

晚期HCC患者是一类异质性群体，由于上述分期系统界定患者亚组时还有一些因素未考虑，晚期HCC患者的总体生存情况实际上差异很大。

晚期HCC患者接受全身性治疗时，通常要在治疗6-8周后采用横断面成像(CT或MRI)复查影像学，之后每2-3个月复查1次。目前常使用针对HCC的修订版RECIST标准来评估治疗效果。

疗效评估
靶病灶
CR	所有靶病灶消失或所有靶病灶内任何瘤内动脉强化消失
PR	以目标病变直径的基线总和为参考，存活（增强）目标病变的直径总和至少减少30%*
PD	以治疗开始以来记录的活靶(强化)病灶直径总和最小为参考，存活靶病灶直径总和增加至少20%*
SD	任何不符合 PR 或 PD 条件的情况
非靶病灶
恶性门静脉血栓形成	应视为不可测量的病变
淋巴结	如果在肝门检测到，短轴尺寸≥2.0 cm，则应考虑恶性
胸腔积液和腹水	在肝硬化患者的治疗过程中，腹水的出现或增加很常见，这可能反映了潜在慢性肝病的恶化，并且与癌症进展无关。胸腔积液也是如此。当可测量的肿瘤满足缓解或 SD 的标准时，需要对治疗期间出现的任何积液的肿瘤性质进行细胞病理学确认。
新病变	新发现的肝结节在其最长直径至少为 1 cm 并且结节在动态成像上具有典型的血管模式（动脉期血管增多，门静脉内或晚期静脉期）。如果在随后的扫描中存在至少 1 cm 的内部生长，则肝脏病变 > 1 cm 且不显示典型的血管模式，则可以诊断为肝细胞癌。

靶免疗法带来的思考

我国HCC患者就诊时，大多处于中晚期阶段，且绝大多数都伴有HBV感染史或不同程度的肝硬化。化疗对合并严重肝硬化的患者也可能总体上不太有效。自2007年底随着靶向药物和免疫治疗药物先后上市，不同疗法的在改善晚期HCC的生存方面有了长足进展，业界重新燃起对HCC全身性治疗的兴趣和热情，同时也面临了一些新的问题或未被满足的临床需求：

1. 靶向药物上市之初价格通常较高（随着药品集采，这一困境将逐渐改善），且在几乎所有病例中，获益证据仅限于充分保留肝功能(即肝硬化程度不超过Child-Pugh A级)的患者中。同时由于年龄、多次局部治疗、基础疾病等因素，靶向药物的耐受性不佳，进而导致减量或药物中断也是患者面临的残酷现实。

2. 对于能够获得所有药物且充分保留肝功能的患者，晚期HCC现有全身性治疗的最佳使用顺序和组合尚不确定。

3. 对于HCC病灶局限于肝脏的患者，如果因肿瘤体积大、病灶多或技术上不可行而不适合手术，并且不符合扩大肝移植标准，则针对肝脏的局部区域治疗是实际上的主要治疗方法。不过，部分此类患者因疾病进展或肝功能进一步下降而从未接受全身性治疗。

4. 目前有关肝移植术后免疫治疗安全性的数据很少，但由于这些药物会刺激宿主免疫应答，移植物排斥率可能高达39%。基于这些数据，移植术后复发的患者会尽量避免使用免疫治疗，患者复发后抗肿瘤药物选择进一步受限。

靶免不耐受或肝功能较差

HCC患者的系统治疗

靶免治疗是目前晚期HCC的常规治疗手段，在各项研究的非头对头横向对比中，靶免联合治疗的生存数据更佳，不良反应方面，靶向药物的3级AEs相对更高，可达38-63%。

免疫治疗或分子靶向治疗研究大多是针对肝硬化程度不超过Child-Pugh A级的患者。在最初的索拉非尼一线治疗试验中，患者大多(超过95%)为Child-Pugh A级肝硬化，但美国FDA最初批准索拉非尼治疗HCC时，并未规定基础肝硬化状态。

一项研究分析了国际GIDEON研究前瞻性数据库中登记的1586例索拉非尼治疗患者，评估了肝功能障碍患者使用该药的安全性和有效性。索拉非尼在Child-Pugh A级和B级肝硬化患者中的安全性相似，但在Child-Pugh B级肝硬化患者中，严重不良事件的发生率更高(60% vs 33%)，因不良反应而停止治疗的发生率更高(40% vs 25%)，治疗期间距末次索拉非尼给药后30日内的死亡率更高(37% vs 18%)。

在实际治疗过程中，部分患者在进行系统治疗前，存在多次介入治疗的情况，肝功能会出现不同程度的下降；另一方面，真实世界有许多复杂情况，如基础高血压，肝硬化引起的血小板降低，食管胃底静脉曲张，慢性胃肠道疾病、免疫系统疾病等情况存在，患者会面临不耐受靶免治疗，或需调整药物剂量，或更换其他方案的情况。

对于靶免不耐受或肝功能储备较差的患者，2022CSCO指南中，推荐的药物选择十分有限。其中，淫羊藿素软胶囊（又名“阿可拉定”）是今年新增获批，且开展了III期确证性临床研究的药物。该药物从中药淫羊藿中提纯，是具有独立化学式的小分子免疫调节药物，能够改善HCC的炎性微环境，增强T细胞抗肿瘤效应。

从2021CSCO主题汇报公开的治疗人群基线数据来看，淫羊藿素软胶囊的获益人群基线情况整体较差，与上述靶免不耐受患者的情况有部分重叠，而这类患者既往被大多数研究排除在外。

与此同时，淫羊藿素软胶囊整体的安全性较高，≥3级AE仅12.1%，导致永久停药的仅0.7%。在抗肿瘤的同时，尽可能保护肝脏储备功能。当然，撇开疗效谈安全性是空话，根据试验数据显示，淫羊藿素软胶囊在获批人群中的OS可达13.54个月，较对照组死亡风险降低57%。

淫羊藿素软胶囊给不耐受靶免治疗的患者带来了新的选择和希望，其上市时间虽不足3个月，但在晚期一二线、转化、移植术后复发等方面都有了不错的积累和运用。部分患者治疗后出现了AFP明显下降，肝功能不同程度恢复的情况。在该产品的一些缩瘤明显的案例中，对于疾病和产品作用机制、最佳的用药组合或顺序的思考，也是值得进一步探索的方向，相信随着在真实世界用药经验的不断累积，数据会更佳丰富！能够为肝癌病人提供新的选择！

参考文献：

1.原发性肝癌诊疗指南（2022版）.

2.BCLC分期和治疗策略 2022.

3.Jpn J Clin Oncol. 1997;27(5):321.

4.Oncologist. 2020;25(6):505. Epub 2020 Feb 11.

5.Int J Clin Pract. 2012 Jul;66(7):675-83.