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双标下的国产PD-1出海，何时能成功？

免疫基础

2022-10-08 来源 : 医药投资部落，作者AnJ

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2022年9月，一项国际多中心Ⅲ期临床研究结果，发表在顶级医学期刊《美国医学会杂志》上。

这是一款国产PD-1单抗的最新研究数据，结果显示，由复宏汉霖自主研发的单抗药物——斯鲁利单抗注射液联合化疗，治疗广泛期小细胞肺癌的总生存期达15.4个月，刷新了一线治疗小细胞肺癌总生存期的纪录。

虽然全球范围内获批上市的PD-1单抗已经数量不菲，但是小细胞肺癌仍然是PD-1单抗的空白地带，即使是大杀四方的O药和K药，在小细胞肺癌这个适应症上，也都栽了跟头，先后在获批之后又惨遭撤回。

目前，全球范围内仅有罗氏的阿替利珠单抗（Tecentriq）和阿斯利康的度伐利尤单抗（Imfinzi）获批用于小细胞肺癌的治疗，这是两款PD-L1单抗。

这次复宏汉霖的斯鲁利单抗的临床研究数据，可以说是已经十分内卷的PD-1领域的一股清流，不仅意味着斯鲁利单抗有可能成为全球范围第一个获批用于小细胞肺癌治疗的PD-1单抗，并且在非头对头数据对比中，显示出了优于罗氏和阿斯利康的两款PD-L1单抗的治疗效果。

在罗氏的阿替利珠单抗的IMpower133研究中，针对小细胞肺癌，阿替利珠单抗联合化疗，相比于单纯化疗，中位总生存期（mOS）延长了2个月(12.3 月 vs 10.3 月）。

在阿斯利康的度伐利尤单抗的两项针对小细胞肺癌的临床研究中，度伐利尤单抗治疗组相比于对照组，患者中位总生存期（mOS）分别延长了2.7个月（13.0 月 vs 10.3 月）和2.4个月（12.9 月 vs 10.5 月）。

在复宏汉霖公布的ASTRUM-005研究中，斯鲁利单抗组和对照组的中位随访时间为12.3个月，其中位总生存期提升了4.5个月（15.4月 vs 10.9月），两组的24个月总生存率分别为43.1%和7.9%。

虽然是非头对头数据，但是中位总生存期4.5个月的提升，相比于竞品2个月到2.7个月的数据，应该说显示了鼓舞人心的前景。

如果能够在后续临床研究中重复这一数据并且获批上市，那就是BIC啊！

于是，很自然地，美国同行开始不淡定了。

在复宏汉霖的斯鲁利单抗的研究数据发布的同一天，两位来自美国斯隆-凯特琳癌症中心的医生Noura Choudhury和Gregory Riely，在公开期刊上发表了对斯鲁利单抗相关的评论文章。

粗看，是一篇科学评论文章，细看，字里行间都写满了"不要批准"4个大字。

首先，对于斯鲁利单抗将患者中位总生存期的增加，从罗氏的2.0个月和阿斯利康的2.4个月，提升到4.5个月，两位美国医生用"微弱的优势"来形容这一翻倍的数据表现。

同时，两位美国医生用很春秋的笔法，表示：如果不是罗氏的阿替利珠单抗和阿斯利康的度伐利尤单抗已经获批，复宏汉霖的斯鲁利单抗也是有机会成为"改写临床实践"的一线疗法的。

换个说法就是：但是他们已经获批了，所以你没机会了。

这就很双标了，为什么相对于标准化疗，罗氏的2.0个月和阿斯利康的2.4个月的中位总生存期提升值得大书特书，而从2.0~2.4个月进一步提升到4.5个月，就没有价值呢？

然后，两位医生又开始重复此前FDA官员的话术，强调此次复宏汉霖的斯鲁利单抗的临床研究，有三分之二的入组患者是在中国，剩下的三分之一在欧洲，所以"不能代表美国人口的多样性"。

进一步地，两位医生又开始对临床试验的分组数据挑毛病。

一方面，他们指出，根据分组统计数据，对于纳入临床试验的中国患者，其无进展生存期获益，要显著高于白人患者，数据分别是延长4.9个月和2.1个月。

这个问题，也许是全篇文章唯一一个有质量的问题。

然后，他们又指出，此次复宏汉霖的斯鲁利单抗的临床试验中，入组患者有20%是不吸烟的，这个比例显著高于此前的小细胞肺癌临床试验。

这个问题就很无厘头了；小细胞肺癌虽然和吸烟确实有高度的相关性，但是在整体患者群体中，不吸烟的比例大约在15%~20%，所以临床入组患者中，有20%的不吸烟患者，这个比例没有什么问题，总不能因为不吸烟就没有入组资格吧？

其次，对于不吸烟的小细胞肺癌患者，是否有更好的预期治疗效果，这个问题在科学界并没有定论，不同的文献给出的结论并不统一，甚至不同的数据显示的结果互相打架。

所以，这两位美国医生也只是把这个数据列出来，也不敢直接说是因为不吸引的患者占比有20%，所以整体临床结果更好，但是疯狂暗示的意图很明显了。

最后，两位美国医生直接下结论了：支持斯鲁利单抗会给患者带来额外临床获益的证据很有限，也许唯一的获益是更低的价格。

这篇文章有意思的地方在于，两位临床医生，把自己代入了FDA官员的角色，非常努力地从各个角度，甚至包括非科学的角度，对一款距离上市尚早的药物，开始了全方位的diss，就差公开喊话：不要批准！不要批准！

要说这后面，没有美国竞品公司的推动，我是不信的。

只能说，美国PD-1/PD-L1药物的江湖，利益很大，水也很深。

2021年，K药获得了171.86亿美元的销售金额，O药获得了75.2亿美元的销售金额，这两个巨无霸几乎拿走了蛋糕的绝大部分。

罗氏的阿替利珠单抗，2021年销售额为35.8亿美元；阿斯利康的度伐利尤单抗，2021年的销售额为24.12亿美元，二者相比于O药和K药都相去甚远，但是小细胞肺癌都是二者的独门暗器，是相对于O药和K药的最大差异化价值所在。

所以，当看到一个新的PD-1单抗要到自己独家市场分一块蛋糕，换谁都得着急。

此前FDA对于来自中国的临床数据的态度变化，以及5月份美国众议院的三位共和党议员，联名致信FDA，对于日益增加的在中国开展临床试验、在FDA提交上市申请的新药，表达担忧和质询，这些活动的背后，很难讲没有相关药企的推波助澜。

美国市场固然无比诱人，但是中国创新药想要登陆这片新大陆，不仅在科学因素上不能有任何瑕疵，还必须要面对美国江湖的人情世故。

2022年4月，用于治疗小细胞肺癌的斯鲁利单抗，顺利获得FDA的“孤儿药”资格认定。

还好，经历了上半年中国PD-1被FDA拒绝的事件，复宏汉霖看上去并不打算用仅在中国和欧洲的临床试验数据申报美国上市。根据此前公开报道，复宏汉霖将计划对美国大约200名患者进行一项桥接试验，并且是与罗氏的阿替利珠单抗进行头对头试验。

这就很热血了。

当面对不确定的人情世故，就用头对头的方式和你死磕。

复宏汉霖预计。如果一切按计划进行，斯鲁利单抗可以在大约2年内获得美国的批。

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