循环肿瘤 DNA (ctDNA) 测序越来越多地用于结直肠癌患者的临床管理。然而，治疗期间 ctDNA 的基因组异质性及其对临床结果的影响仍然很大程度上未知。

我们对 171 名接受一线治疗的不可切除的转移性结直肠癌 (mCRC) 患者进行了一项前瞻性队列研究 (NCT04228614)，并在基线和顺序时从患者中前瞻性收集有或没有肿瘤样本的血液样本，直至疾病进展或最后一次随访.

来自 63 名患者的配对基线组织和血浆样本中的 RAS/BRAF 改变显示出良好的一致性（81.0%，51/63）。经过一段时间的一线治疗（基线和最后一次液体活检之间的中位时间为 4.67 个月），42.6% (26/61) 的 RAS 突变患者显示 RAS 清除，50.0% (5/10) 的 BRAF 突变患者显示 BRAF 清除，而 3.6% (3/84) 和 0.7% (1/135) 的患者在 ctDNA 中显示新的 RAS 或 BRAF 突变。清除血浆 RAS/BRAF 的患者与保持 RAS/BRAF 野生型的患者表现出相似的无进展生存期 (PFS) 和总生存期 (OS)，而结果比保持 RAS/BRAF 突变型的患者要好得多。获得新的 RAS/BRAF 突变的患者与保持 RAS/BRAF 突变的患者预后相似，并且比保持 RAS/BRAF 野生型的患者的 PFS 和 OS 更短。来自 63 名患者的配对基线组织和血浆样本中的 RAS/BRAF 改变显示出良好的一致性（81.0%，51/63）。经过一段时间的一线治疗（基线和最后一次液体活检之间的中位时间为 4.67 个月），42.6% (26/61) 的 RAS 突变患者显示 RAS 清除，50.0% (5/10) 的 BRAF 突变患者显示 BRAF 清除，而 3.6% (3/84) 和 0.7% (1/135) 的患者在 ctDNA 中显示新的 RAS 或 BRAF 突变。清除血浆 RAS/BRAF 的患者与保持 RAS/BRAF 野生型的患者表现出相似的无进展生存期 (PFS) 和总生存期 (OS)，而结果比保持 RAS/BRAF 突变型的患者要好得多。获得新的 RAS/BRAF 突变的患者与保持 RAS/BRAF 突变的患者预后相似，并且比保持 RAS/BRAF 野生型的患者的 PFS 和 OS 更短。

Abstract

Objective: Circulating tumour DNA (ctDNA) sequencing is increasingly used in the clinical management of patients with colorectal cancer. However, the genomic heterogeneity in ctDNA during treatments and its impact on clinical outcomes remain largely unknown.

Design: We conducted a prospective cohort study (NCT04228614) of 171 patients with unresectable metastatic colorectal cancer (mCRC) who underwent first-line treatment and prospectively collected blood samples with or without tumour samples from patients at baseline and sequentially until disease progression or last follow-up.

Results: The RAS/BRAF alterations in paired baseline tissue and plasma samples from 63 patients displayed a favourable concordance (81.0%, 51/63). After a period of first-line treatment (median time between baseline and last liquid biopsy, 4.67 months), 42.6% (26/61) of RAS-mutant patients showed RAS clearance and 50.0% (5/10) of BRAF-mutant patients showed BRAF clearance, while 3.6% (3/84) and 0.7% (1/135) of patients showed new RAS or BRAF mutations in ctDNA. Patients with plasma RAS/BRAF clearance showed similar progression-free survival (PFS) and overall survival (OS) with patients who remained RAS/BRAF wild-type, while much better outcomes than those who remained RAS/BRAF mutant. Patients who gained new RAS/BRAF mutations showed similar prognosis as those who maintained RAS/BRAF mutations, and shorter PFS and OS than those who remained RAS/BRAF wild-type.

Conclusion: This prospective, serial and large-scale ctDNA profiling study reveals the temporal heterogeneity of mCRC-related somatic variants, which should be given special attention in clinical practice, as evidenced by the finding that the shift in plasma RAS/BRAF mutational status can yield a drastic change in survival outcomes.

原文链接

gut.bmj.com/content/71/7/1340.long

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